本发明专利技术是一种新的亲脂性药物环糊精包合物的制备方法。它解决了亲脂性药物水溶性差、不稳定，在制备包合物中面临的难题。它是在叔丁醇－水共溶剂体系中进行的，制备工艺过程包括以下步骤：首先分别将亲脂性药物和环糊精包合材料溶于叔丁醇和水相中，然后混合上述两种溶液，得到单相溶液，随后将此溶液进行干燥，得到药物环糊精包合物的干粉。根据需要可制得粉针剂、注射剂、片剂或胶囊剂等各种剂型。本工艺过程简单、操作方便、周期短、能耗低、有机溶剂无残留，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药
，涉及一种。
技术介绍
环糊精是一类可以改善药物的物理化学性质和生物药剂学性质的药用辅料，由于其具有亲脂性的空穴和亲水性的表面，药物与环糊精通过亲脂性力、范德华力、氢键力的作用，使得药物分子或分子结构的一部分进入环糊精亲脂性的空穴，形成包合物。因此药物的亲水性、稳定性和吸收得以改善，生物利用度提高，这些优势在很多药物环糊精包合研究中得到证实。亲脂性药物由于水溶性差，因而生物利用度低、药效差。尤其是一些对热、光等敏感的的药物，化学稳定性差，对制剂的包装和贮藏条件有较高的要求。这些都限制了它们的应用。制备亲脂性药物环糊精包合物的方法主要有研磨法、共沉淀法、饱和水溶液法、冷冻干燥法等。研磨法费时，多数需要加入对人体不利的有机溶剂，不适合于工业化生产；共沉淀法经常需要较高的温度和过量的环糊精，不适合热不稳定的药物；饱和水溶液法需要加入过量的环糊精包合材料，不适合用于静脉给药。目前制备亲脂性药物环糊精包合物时，大多是以水为介质的，由于药物的水溶性差，这时需要加入大量的溶媒和过量的环糊精辅料，包合后还要过滤除去未溶解的药物和辅料，不仅操作复杂，而且浪费严重，甚至有时还需要极度的pH值。于是，一些研究者尝试用二甲基亚砜、丙酮、乙醇或甲醇溶解药物，然后与环糊精水溶液混合反应制备的包合物，显著增加了亲脂性药物的水溶性。但是除去这些溶媒不仅耗时，浪费能源，而且有些毒性较大，难以达到药用标准，大多不适合工业化生产。叔丁醇蒸汽压高(26.8mmHG 20℃)、熔点高(24℃)，因而适合于冷冻干燥。叔丁醇的高蒸汽压使其在冻干过程中能够除去完全。由于叔丁醇的高熔点及自身的晶态，在冷冻过程中，水形成了针状的结晶，大大增加了表面积(增加13倍)，这有利于快速干燥除去溶剂，在干燥过程中叔丁醇升华除去带走热量，降低了样品温度，保证了样品保持低温而低于坍塌温度。加入叔丁醇使样品在冻干过程中表面阻力减小，进一步加速了升华速率，减少了冷冻干燥时间。一些药物在叔丁醇-水共溶剂系统中的稳定性明显提高，如采用叔丁醇-水共溶剂体系制备的前列腺素E1冻干粉的稳定性较原药大大提高。目前对叔丁醇-水共溶剂系统的研究已涉及脂质体冻干和固体纳米粒等
但尚未发现叔丁醇-水共溶剂系统在环糊精包合物方面的研究报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了弥补现有技术的不足，提供一种新的亲脂性药物的环糊精包合物的制备方法。以解决亲脂性药物水溶性差、不稳定，制备包合物中所面临的难题。本专利技术的亲脂性药物环糊精包合物制备是在叔丁醇-水共溶剂体系中进行的，工艺过程包括以下步骤将亲脂性药物溶于叔丁醇，环糊精类包合材料溶于水相，然后将两溶液以适合的比例混匀，得单相溶液，经0.22um微孔滤膜过滤除菌、干燥，得到药物包合物的干粉。叔丁醇的加入量要求至少能够完全溶解亲脂性的药物，水的加入量也要求至少能够完全溶解环糊精和赋形剂，同时叔丁醇和水的体积比要求在0.1～100∶1范围内。亲脂性药物是指按照《中国药典》2000版凡例规定的室温下在水中略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶的药物。环糊精类包合材料包括α环糊精、β环糊精、γ环糊精及其衍生物羟丙基β环糊精、羟乙基β环糊精、甲基β环糊精、磺酸基β环糊精及葡萄糖基β环糊精等。环糊精的加入量直接影响药物的包合量，其加入量至少是药物等量的化学计量单位量，即环糊精与药物的摩尔比至少是1∶1的量。水相是指水、含有缓冲盐或赋形剂的水溶液的物相。单相溶液是指澄明的均一溶液。赋形剂可以是甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、乳糖等，其中优选甘露醇。干燥方法可以采用冷冻干燥法、喷雾干燥法或减压干燥法等，其中优选冷冻干燥法。本专利技术是亲脂性药物与环糊精类包合材料在叔丁醇-水共溶剂体系中进行，根据需要在制备过程中也可加入其他药用辅料。如在叔丁醇中加入甲基纤维素等制成缓释制剂，在水溶液中加入甘露醇做为支持剂，加入氯化钠调节等渗等。还可以进一步对干燥后的干粉进行再加工，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、冻干粉剂等各种临床可接受的剂型。由于亲脂性药物在叔丁醇中溶解性好，因此配制相同浓度的药物需要的溶剂少。在制备酸性药物酮基布洛芬的包合物时，若用水作溶剂，即使调节溶液pH值，药物的浓度仍然非常低。而采用叔丁醇-水共溶剂系统进行包合，可使药物浓度提高30倍，完全可以满足临床药用的需要。本专利技术的优点主要是工艺过程简单、操作方便、周期短、能耗低、有机溶剂无残留，适合工业化生产。通过本专利技术方法制成的亲脂性药物包合物，可明显提高药物的溶解性和稳定性，弥补了难溶性药物口服吸收差，生物利用度低的不足。一些难于制成溶液型制剂的药物由于溶解度大大增加可制备成注射剂。本专利技术的具体制备方法由下列实施例列举说明，但本专利技术的范围不限于此。具体实施例方式实施例1称取酮基布洛芬10克溶于叔丁醇500ml，称取相应化学计量的羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶1)溶于水500ml，将水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22um微孔滤膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-40℃冷冻4h，打开真空泵，样品在-30℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，压塞。实施例2称取吲哚美辛10克溶于叔丁醇500ml，称取相应化学计量的β环糊精(摩尔比为1∶1)溶于600ml水，将水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22um聚碳酸脂膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-40℃冷冻4h，打开真空泵，样品在-30℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，压塞。实施例3称取氢化可的松2克溶于叔丁醇100ml，称取相应化学计量的β环糊精(摩尔比为1∶2)溶于水300ml，将水溶液和叔丁醇溶液混合，西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-40℃冷冻4h，打开真空泵，样品在-30℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，样品盖塞。实施例4称取阿苯哒唑2g溶于叔丁醇50ml，称取相应化学计量的β环糊精(摩尔比为1∶3)溶于水200ml，水中加入甘露醇作支持剂，将水溶液和叔丁醇溶液混合，喷雾干燥，得阿苯哒唑包合物喷干粉。实施例5称取前列腺素E15克溶于叔丁醇200ml，称取相应化学计量的羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶7)溶于水200ml，将水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22um微孔滤膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-40℃冷冻4h，打开真空泵，样品在-30℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，样品盖塞。实施例6称取新鱼腥草素钠20克溶于叔丁醇500ml，称取相应化学计量的β环糊精(摩尔比为1∶1)溶于400ml水，将水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22um聚碳酸脂膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-40℃冷冻4h，打开真空泵，样品在-30℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，样品盖塞。新鱼腥草素钠制备成β环糊精包合物后，溶解性明显增大，稳定性增强，减少了药物挥发，掩盖了不良气味。实施例7称取甲硝唑10克溶于叔丁醇1000ml，称取相应化学计量的羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶7)溶于800ml水，将水溶液和叔丁醇溶液混合，加入乳糖，喷雾干燥，得甲硝唑羟丙基β环糊精包合物。实施例8称取本文档来自技高网...
【技术保护点】
亲脂性药物环糊精包合物的制备方法，其特征在于：它在含叔丁醇－水共溶剂体系中进行，按下述步骤进行， （１）亲脂性药物溶于叔丁醇； （２）环糊精类包合材料溶于水相； （３）将含药叔丁醇溶液和含环糊精水溶液混合，得到单相溶液； （４）将单相溶液干燥。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王志宣，邓英杰，张晓鹏，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]
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