亲脂性药物羟丙基β环糊精包合物的制备方法技术

本发明专利技术是一种新的亲脂性药物羟丙基β环糊精包合物的制备方法。它解决了亲脂性药物水溶性差、不稳定，在制备包合物中面临的难题。它是在叔丁醇中进行的，制备工艺过程包括以下步骤：羟丙基β环糊精溶于叔丁醇，相应化学计量的药物溶于羟丙基β环糊精叔丁醇溶液，将此溶液冷冻干燥，得到药物环糊精包合物干粉。根据需要可制得粉针剂、片剂、胶囊剂等各种剂型。本工艺过程简单、操作方便、周期短、能耗低、有机溶剂无残留，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药
，涉及一种制备亲脂性药物羟丙基β环糊精包合物的方法。
技术介绍
环糊精是由α-1，4糖甙键链接的低聚糖天然产物。β环糊精是由7个葡萄糖分子连接而成，有一个中空的内腔，腔内疏水，腔外亲水，亲脂性药物整个分子或亲脂结构能进入环糊精内腔，从而水溶性增加，促进吸收，生物利用度得到改善。但是β环糊精由于水溶解度低(1.85g/100ml)且具肾毒性，因而应用受到了限制。羟丙基β环糊精是β环糊精与1，2-环氧丙烷缩合而成的无定型亲水性衍生物，溶解度＞50％(w/v)。羟丙基β环糊精肾毒性低，溶血活性低，刺激性小，安全性高，可用于非肠道给药途径，FDA已批准伊曲康唑羟丙基β环糊精包合物静脉注射剂上市。羟丙基β环糊精被广泛用于难溶性药物的增溶和提高药物的稳定性。制备亲脂性药物环糊精包合物的方法很多。由于药物水溶解度低，在制备药物羟丙基β环糊精包合物时经常用到有机溶剂(丙酮、异丙醇或甲醇)，过量的环糊精，助溶剂或极度的pH。残余的有机溶剂，一些附加剂，过量的环糊精对人体健康是不利的。且不适合工业化生产。叔丁醇由于蒸汽压高(26.8mmHg 20℃)，熔点高(24℃)，因而适合于冷冻干燥。高的蒸汽压使叔丁醇升华快速，加速了冻干，减少了冷冻干燥时间，快速升华和高的粘度使样品保持低温而高于坍塌温度。冷冻过程中叔丁醇形成了针状的结晶，大大增加了表面积，因而可形成疏松的干粉。一些水敏感药物在叔丁醇溶剂中稳定性明显提高。1-2(氯乙基)-3-肌氨酸酰胺基-1-亚硝基脲在水溶液中非常不稳定，在制备冻干粉的过程中就会降解，采用叔丁醇溶剂体系成功制备了其冻干粉，药物在溶剂和干粉中的稳定性均大大提高。叔丁醇的高蒸汽压使其在冻干过程中除去完全。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种操作简单、适于工业化生产的亲脂性药物的羟丙基β环糊精包合物的制备方法。以提高药物溶解度，提高化学稳定性，促进体内吸收，增加生物利用度。本专利技术的亲脂性药物羟丙基β环糊精包合物制备工艺如下将亲脂性药物和羟丙基β环糊精溶于叔丁醇，经0.22um微孔滤膜过滤除菌，冷冻干燥，得到药物包合物的冻干粉。由于药物溶于叔丁醇，羟丙基β环糊精也溶于叔丁醇，因而可以得到高药物浓度的叔丁醇溶液，与加入大量的水溶解药物后冻干相比，可以节省大量的能源。因此本专利技术的关键在于寻找一种既对亲脂性药物和羟丙基β环糊精溶解性好，而且在冷冻干燥时易于除去，同时毒性小的溶剂。通过大量的试验筛选，我们意外地发现，叔丁醇不仅完全满足上述条件，而且药物和羟丙基β环糊精能够在叔丁醇溶液中形成包合物。尼群地平在水溶液中几乎不溶，许多药学研究者已制备其包合物增加药物溶解度，促进在体内吸收。但由于药物水溶性差，即使采用50％乙醇水溶液作为溶剂，药物浓度也非常低0.36mg/m1，采用叔丁醇溶解药物和羟丙基β环糊精，药物浓度可达到18mg/ml，提高了50倍。因此，本专利技术方法制备的亲脂性药物羟丙基β环糊精包合物与现有技术相比具有显著的技术进步，更适合于工业化生产。本专利技术是亲脂性药物与羟丙基β环糊精在叔丁醇中进行的，根据需要在制备过程中也可加入其他药用辅料，如在叔丁醇中加入甲基纤维素等制成缓释制剂，还可以进一步对干燥后的干粉进行再加工，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、冻干粉剂等各种临床可接受的剂型。本专利技术的优点是操作简单，节省能源，适合于工业化生产。通过本专利技术方法制成的亲脂性药物包合物，可显著提高难溶性药物的溶解性和化学不稳定药物的稳定性。一些难于制成溶液型制剂的药物由于溶解度大大增加可制备注射剂。本专利技术的具体制备方法由下列实施例列举说明，但本专利技术的范围不限于此。具体实施例方式实施例1称取酮基布洛芬20克溶于叔丁醇2000ml，称取相应化学计量的羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶1)溶于药物叔丁醇溶液，得到单相溶液，0.22um微孔滤膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-40℃冷冻4h，打开真空泵，样品在-30℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，压塞。酮基布洛芬制成羟丙基β环糊精包合物后，在人工胃液中溶解度增加了25.6倍。促进了药物吸收，降低了药物胃肠道刺激性。实施例2称取吲哚美辛10克，羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶1)溶于500ml叔丁醇，0.22um微孔滤膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-40℃冷冻4h，打开真空泵，样品在-30℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，压塞。实施例3称取氢化可的松2克，相应化学计量的羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶2)溶于叔丁醇200ml，分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-40℃冷冻4h，打开真空泵，样品在-30℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，样品盖塞。实施例4 称取阿苯哒唑10克，相应化学计量的羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶3)，溶于叔丁醇100ml，冷冻干燥，得阿苯哒唑包合物冻干疏松粉。实施例5称取前列腺素E110克溶于叔丁醇1000ml，称取相应化学计量的羟丙基环糊精(摩尔比为1∶7)溶于药物叔丁醇溶液，0.22um微孔滤膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-40℃冷冻4h，打开真空泵，样品在-30℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，压塞。实施例6称取新鱼腥草素钠20克，相应化学计量的羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶1)溶于叔丁醇1000ml，0.22um微孔滤膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-40℃冷冻4h，打开真空泵，样品在-30℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，样品盖塞。新鱼腥草素钠制备成环糊精包合物后，溶解性明显增大，稳定性增强，降低了药物挥发性，掩盖了不良气味。实施例7称取尼群地平10克溶于叔丁醇600ml，称取相应化学计量的羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶7)溶于药物叔丁醇溶液，将此叔丁醇溶液冷冻干燥，得尼群地平羟丙基环糊精包合物。在模拟人工肠液中药物溶解度增加了5.39倍。实施例8称取格列奇特20克溶于叔丁醇1500ml，称取相应化学计量的羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶2)溶于上述叔丁醇溶液中，0.22um微孔滤膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-40冷冻4h，打开真空泵，样品在-30一次干燥24h，二次干燥条件为20干燥8h，压盖。实施例9称取硝苯地平20克溶于叔丁醇1200ml，称取相应化学计量的羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶1)溶于药物叔丁醇溶液，冷冻干燥，得到硝苯地平环糊精包合物。本专利技术还可进一步对干燥后的干粉进行再加工，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、冻干粉剂等各种临床可接受的剂型。权利要求1.，其特征在于它在叔丁醇体系中进行，(1)羟丙基β环糊精溶于叔丁醇；(2)亲脂性药物溶于羟丙基β环糊精叔丁醇溶液；(3)将含药和羟丙基β环糊精的叔丁醇溶液冷冻干燥。2.根据权利要求1所述的，其特征在于亲脂性药物是指在水中略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶的药物。3.根据权利要求1所述的，其特征在于叔丁醇中还可以加入甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、乳糖；也可在制备过程中加入其他药用辅料，在叔丁醇中加入甲基纤维素可制成缓释制剂，4.根据权利要求1所述的，其特征本文档来自技高网...

【技术保护点】
亲脂性药物羟丙基β环糊精包合物的制备方法，其特征在于：它在叔丁醇体系中进行，（１）羟丙基β环糊精溶于叔丁醇；（２）亲脂性药物溶于羟丙基β环糊精叔丁醇溶液；（３）将含药和羟丙基β环糊精的叔丁醇溶液冷冻干燥。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王志宣，邓英杰，张晓鹏，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：89[]