一种多烯紫杉醇的制备方法，其中间体及制备方法技术

本发明专利技术公开了一种如式１所示的多烯紫杉醇的制备方法，其包含下列步骤：（１）将化合物２和３进行羟基的酰化反应，即可制得化合物４；（２）将步骤（１）所得的化合物４进行脱去羟基的保护基Ｒ１的反应，即可制得化合物５；（３）将步骤（２）所得的化合物５进行脱去一个叔丁氧羰基的反应，即可制得化合物６；（４）将步骤（３）所得的化合物６进行脱去一个乙酰基的反应，即可；其中，Ｒ１为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、乙氧基乙基、四氢吡喃基、三氯乙氧基羰基或甲氧甲基。本发明专利技术还公开了制备多烯紫杉醇的中间体及中间体的制备方法。本发明专利技术的制备方法中采用的保护基简单易脱，各中间体产物纯化容易，成本较低，收率和纯度较高，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种如式1所示的多烯紫杉醇的制备方法，其包含下列步骤将化合物6进行脱去一个乙酰基(Ac)的反应，即可制得化合物1； 其中，Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基。 其中，所述的脱去一个乙酰基的反应的方法和条件均可为本领域常规的脱一个羟基的乙酰保护基的方法和条件；优选的方法和条件如下有机溶剂中，在碳酸氢钠和过氧化氢的作用下，化合物6进行脱乙酰基的反应，即可。其中，所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种；更佳的为四氢呋喃；所述的有机溶剂与化合物6的体积质量比较佳的为5～50ml/g；所述的碳酸氢钠较佳的为质量分数0.5％～饱和的水溶液，更佳的为饱和碳酸氢钠水溶液；所述的碳酸氢钠的用量较佳的为化合物6摩尔量的2～10倍；更佳的为3～5倍；所述的过氧化氢较佳的为过氧化氢的水溶液，其质量百分比较佳的为10％～70％；更佳的为30％；所述的过氧化氢的用量较佳的为化合物6摩尔量的2～10倍；更佳的为3～5倍；所述的反应的温度较佳的为0～50℃，更佳的为20～35℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为12～24小时。 本专利技术还涉及一种多烯紫杉醇的中间体化合物6； 其中，Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基。 本专利技术进一步涉及一种化合物6的制备方法，其包含下列步骤将化合物5进行脱去一个叔丁氧羰基(Boc)的反应，即可制得化合物6； 其中，Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基。 其中，所述的脱去一个叔丁氧羰基的反应的方法及条件均可为本领域常规的脱去氮的一个叔丁氧羰基保护基的方法和条件；优选的方法和条件如下有机溶剂中，化合物5在三氟醋酸的作用下反应，即可。其中，所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种；更佳的为二氯甲烷；有机溶剂与化合物5的体积质量比较佳的为5～20ml/g；所述的三氟醋酸的用量较佳的为化合物5摩尔量的0.1～2倍，更佳的为0.2～0.5倍；所述的反应的温度较佳的为0～50℃，更佳的为20～35℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～8小时。 本专利技术还涉及一种多烯紫杉醇的中间体化合物5； 其中，Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基。 本专利技术进一步涉及一种化合物5的制备方法，其包含下列步骤将化合物4进行脱去羟基的保护基R1的反应，即可制得化合物5； 其中，R1为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(SiEt3)、乙氧基乙基(EE)、四氢吡喃基(THP)、三氯乙氧基羰基(Troc)或甲氧甲基(MOM)，优选三氯乙氧基羰基(Troc)或三乙基硅基(SiEt3)。 其中，所述的脱去羟基的保护基的反应的方法和条件均可为本领域常规的脱去羟基保护基反应的方法和条件；优选的方法和条件如下 当R1为三氯乙氧基羰基(Troc)时，有机溶剂和水中，化合物4在醋酸和锌的作用下反应，即可。其中，所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种，更佳的为甲醇；有机溶剂与化合物4的体积质量比较佳的为5～20ml/g；所述的醋酸的用量较佳的为化合物4摩尔量的5～20倍，更佳的为5～6倍；所述的锌较佳的为锌粉，其用量较佳的为化合物4摩尔量的2～20倍，更佳的为3～5倍；所述的反应的温度较佳的为0～80℃，更佳的为50～70℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～12小时。 当R1为三乙基硅基(SiEt3)时，有机溶剂中，化合物4在四丁基氟化铵的作用下反应，即可。其中所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种，更佳的为四氢呋喃；所述的有机溶剂与化合物4的体积质量比较佳的为5～20ml/g；所述的四丁基氟化铵的用量较佳为化合物4摩尔量的1～20倍，更佳的为1.2～2.0倍；所述的反应的温度较佳的为0～80℃，更佳的为0～10℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为5～24小时。 当R1为叔丁基二甲基硅基(TBS)时，有机溶剂中，化合物4在四丁基氟化铵的作用下反应，即可。其中各反应条件均为此方法的常规条件。 当R1为乙氧基乙基(EE)时，以醇和水为溶剂，化合物4在稀酸的作用下反应，即可。其中各反应条件均为此方法的常规条件。 当R1为四氢吡喃基(THP)时，以醇和水为溶剂，化合物4在稀酸的作用下反应，即可。其中各反应条件均为此方法的常规条件。 当R1为甲氧甲基(MOM)时，有机溶剂中，化合物4在稀酸的作用下反应，即可。其中各反应条件均为此方法的常规条件。 本专利技术还涉及一种多烯紫杉醇的中间体化合物4； 其中，R1为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(SiEt3)、乙氧基乙基(EE)、四氢吡喃基(THP)、三氯乙氧基羰基(Troc)或甲氧甲基(MOM)，优选三氯乙氧基羰基(Troc)或三乙基硅基(SiEt3)。 本专利技术进一步涉及一种化合物4的制备方法，其包含下列步骤将化合物2和3进行羟基的酰化反应，即可制得化合物4； 其中，R1为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(SiEt3)、乙氧基乙基(EE)、四氢吡喃基(THP)、三氯乙氧基羰基(Troc)或甲氧甲基(MOM)，优选三氯乙氧基羰基(Troc)或三乙基硅基(SiEt3)。 其中，所述的羟基的酰化反应的方法和条件均可为本领域常规的将羟基酰化的方法和条件；优选的方法和条件如下有机溶剂中，化合物2在4-二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺的作用下和化合物3反应，或者在4-二甲氨基吡啶(DMAP)和二环己基碳二亚胺(DCC)的作用下和化合物3反应，即可。其中，所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种，更佳的为甲苯；所述的有机溶剂与化合物2的体积质量比较佳的为5～20ml/g；所述的化合物3的用量较佳的为化合物2摩尔量的1～10倍，更佳的为1.5～5倍；所述的4-二甲氨基吡啶(DMAP)的用量较佳的为化合物2摩尔量的1.2～20倍；更佳的为1.5～3倍；所述的三乙胺的用量较佳的为化合物2摩尔量的1.2～20倍；更佳的为3～5倍；所述的DCC的用量较佳的为化合物2摩尔量的1.2～20倍，更佳的为1.5～2倍；所述的反应的温度均较佳的为0～100℃，更佳的为20～50℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为10～36小时。 本专利技术所述的多烯紫杉醇的最佳的制备方法包含下列步骤 (1)将化合物2和3进行羟基的酰化反应，即可制得化合物4； (2)将步骤(1)所得的化合物4进行脱去羟基的保护基R1的反应，即可制得化合物5； (3)将步骤(2)所得的化合物5进行脱去一个叔丁氧羰基(Boc)的反应，即可制得化合物6； (4)将步骤(3)所得的化合物6进行脱去一个乙酰基(Ac)的反应，即可制得化合物1； 其中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式１所示的多烯紫杉醇的制备方法，其特征在于包含下列步骤：将化合物６进行脱去一个乙酰基的反应，即可制得化合物１；　　＊＊＊　　其中，Ｂｏｃ为叔丁氧羰基，Ａｃ为乙酰基，Ｐｈ为苯基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：沈鑫，詹华杏，杨继东，何晓，林复兴，武哨红，
申请(专利权)人：上海百灵医药科技有限公司，福建南方制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]