手性杜塞酰胺盐酸盐的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种如通式１所示的化合物及其制备方法，上述结构式中，Ｘ＝Ｙ＝Ｏ，或Ｘ＝Ｓ，Ｙ＝Ｏ，或Ｘ＝Ｙ＝Ｓ；Ｒ代表苯基、苄基或异丙基。本发明专利技术还公开了一种通式３所示的化合物的合成方法和一种手性杜塞酰胺盐酸盐的合成方法，分别由通式１所示的化合物发生一步反应和多步反应形成。本发明专利技术采用经典的手性辅基诱导的方法，合成了用于治疗青光眼疾病的手性杜塞酰胺盐酸盐，得率好，避免了消旋，光学纯度高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成领域，特别涉及。
技术介绍
手性杜塞酰胺盐酸盐(dorzolamide hydrochloride,多佐胺)是默克公司的产 品，用于治疗青光眼疾病。 手性杜塞酰胺盐酸盐的化学名为(2S，4S)_2-乙基氨基-4-甲基_5，5_ 二氧-5，7- 二硫双环壬-8， 10- 二烯-8-磺酰胺盐酸盐，结构式如下<formula>formula see original document page 4</formula> 手性杜塞酰胺盐酸盐的合成路线基本上可归纳为两条。路线一巯基噻吩和巴豆 酸縮合，然后环化得到噻吩并硫代吡喃，然后通过磺化、胺化、还原、氧化、Ritter反应、还原 得到消旋的杜塞酰胺，然后以酒石酸二苯甲酰酯为拆分试剂拆分得到手性杜塞酰胺盐酸盐 (US20060142595)。 (±) 路线二手性3-羟基丁酸甲酯和巯基噻吩反应环化得到手性中间体噻吩并硫代吡 喃酮，然后还原羰基并异构化、氧化、Ritter反应、磺化胺化，最后还原得到手性杜塞酰胺盐 酸盐(J. Org. Chem. 1993， 1672)。 第一条路线的主要缺点是手性拆分的效率极低，重量收率只有10%左右。第二 条路线的主要缺点是巯基噻吩和3-对甲苯磺酰氧基丁酸甲酯的取代反应容易发生消旋， 反应的稳定性较差。
技术实现思路
因此，本专利技术要解决的技术问题就是针对现有的手性杜塞酰胺盐酸盐的合成中存在的不足，提供一种新的，该方法避免了消旋，手性杜塞酰 胺盐酸盐得率好，光学纯度高。本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案之一是一种如通式1所示的化合物， <formula>formula see original document page 5</formula> 上述结构式中，X二Y二O，或X二S，Y二O，或X二Y二S ;R代表苯基、苄基或异丙基。本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案之二是一种通式1所示的化合物的 合成方法，包括以下步骤在有机溶剂中，在有机碱作用下，在催化剂的催化下，通式2所示 的化合物与2_巯基噻吩发生反应，形成通式1所示的化合物， 上述结构式中，X二Y二O，或X二S，Y二O，或X二Y二S ;R代表苯基、苄基或异丙基。 本专利技术所述的通式1所示的化合物的合成方法中，利用手性辅基控制诱导和2-巯 10倍，更佳的为2 4倍。所述的有机溶剂较佳的选自氯代烷，首选二氯甲烷。 所述的有机溶剂的用量较佳的为通式2所示的化合物质量的5 15倍，更佳的为5 7 倍。通式2所示的化合物与2-巯基噻吩反应的摩尔比较佳的为1 : 1 1 : 2，更加的为 1 : 1. 1 1 : 1.2。反应温度较佳的为-78 or，更佳的为-78 -20°C。反应时间以 检测反应原料不再变化为止，一般为24小时。 本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案之三是一种通式3所示的化合物的 合成方法，包括以下步骤在有机溶剂中，在丁基锂作用下，通式1所示的化合物发生分子 内反应，形成通式3所示的化合物。 R1 3 上述结构式中，X二Y二O，或X二S，Y二O，或X二Y二S ;R代表苯基、苄基或异丙基。 本专利技术所述的一种通式3所示的化合物的合成方法中，脱除手性辅基同时环化得 到关键中间体4。其中，所述的有机溶剂较佳的选自四氢呋喃，乙醚，2_甲基四氢呋喃，甲 基叔丁基醚，优选四氢呋喃。所述的有机溶剂的用量较佳的为通式1所示的化合物质量的 3 10倍，更加的为5 7倍。所述的丁基锂的用量较佳的为通式1所示的化合物摩尔量 的1 3倍，更佳的为1. 2 2倍。反应温度较佳的为-78 0°C ，更佳的为-78 _20°C 。 反应时间以检测反应原料不再变化为止，一般为12 24小时。 本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案之四是一种手性杜塞酰胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤 8 7 6 上述结构式中，X二Y二O，或X二S，Y二O，或X二Y二S ;R代表苯基、苄基或异 丙基； 1)在有机溶剂中，在有机碱作用下，在催化剂的催化下，通式2所示的化合物与 2-巯基噻吩发生反应，形成通式1所示的化合物； 2)在有机溶剂中，在丁基锂作用下，通式1所示的化合物发生分子内反应，形成通 式3所示的化合物； 3)按照现有技术，由通式4所示的化合物，反应合成通式5所示的化合物，接由通 式5所示的化合物，反应着合成通式6所示的化合物，然后由通式6所示的化合物，反应合 成通式7所示的化合物，最后由通式7所示的化合物，反应合成通式8所示的化合物，即手 性杜塞酰胺盐酸盐。 其中，步骤3)中，由通式3所示的化合物合成最终产物手性杜塞酰胺盐酸盐的方法是现有技术，见参考文献J. Org. Chem. 1993， 1672。 本专利技术所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。 相比于现有技术，本专利技术的有益效果如下 (1)本专利技术方法中，由于采用经典的手性辅基诱导的方法，所以光学纯度高。 (2)本专利技术方法中，脱辅基和环化一步完成，得率好，避免了消旋。 (3)本专利技术方法中，反应条件温和，易于操作，利于工业化生产。具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本专利技术，但本专利技术并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。 实施例1(R) -N-巴豆酰基-4-苄基恶唑烷酮(通式2所示的化合物)的合成 按照文献Synlett. (2003， 2351)，将手性辅基-恶唑烷酮177g(lmo1)和巴豆酸172g(2mo1)溶于二氯甲烷中，加入二环己基羰亚酰胺412g(2mol)，25。C反应24小时，常规后处理，得到固体240g，S卩(R)-N-巴豆酰基-4-苄基恶唑烷酮，直接用于下一步反应。7<formula>formula see original document page 8</formula> 500ml干燥的四口瓶中，加入二氯甲烷250ml，上述所得的固体(R)-N-巴豆酰 基-4-节基恶唑烷酮24. 5g(0. lmol)和四氯化钛17. 3g，搅拌溶解后冷至0°C ，滴加四甲基 乙二胺20ml (0. 13mol) ，2-巯基噻吩12g(0. lmol)。慢慢升温至25。C反应过夜，检测反应完 全后倒入冰水中，常规后处理，得到固体35g，即通式1所示的化合物，直接用于下一步反应 实施例2 C18HwN03S2 Mol.Wt. :361.48:184. 28将实施例1得到的固体，即通式1所示的化合物29g(0. 08mol)溶于无水四氢呋喃 300ml中，_781:下滴加正丁基锂(1.6M)50ml，加毕搅拌24小时，加入冰水，常规后处理，得 到固体产品12g，即通式3所示的化合物，其光谱数据如下 1H NMR(500M，CDC13) S :7. 40 (d， J = 5. 4Hz， 1H) ， 7. 00 (d， J = 5. 5Hz， 1H) ， 3. 80 (m， 1H) ，2. 89(dd， J = 3. 0， 16. 5Hz， 1H) ， 2. 65(dd， J = 11. 0， 16. 4Hz， 1H) ， 1. 50 (d， J = 7. 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如通式１所示的化合物，　　＊＊＊　１　　上述结构式中，Ｘ＝Ｙ＝Ｏ，或Ｘ＝Ｓ，Ｙ＝Ｏ，或Ｘ＝Ｙ＝Ｓ；Ｒ代表苯基、苄基或异丙基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：沈鑫，林复兴，何晓，杨继东，詹华杏，
申请(专利权)人：上海百灵医药科技有限公司，福建南方制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]