本发明专利技术涉及含2-氨基乙基磺酰胺衍生物和生物学可接受的盐和酸及低浓度肝素的抗微生物封闭溶液。具体而言，本发明专利技术涉及在将血液导管插入患者中后抑制或预防感染并保护其免于开放并发症，其包括向该器件给药药学有效量的包含下述成分的组合物：(A)至少一种2-氨基乙基磺酰胺衍生物，(B)至少一种选自生物学可接受的酸及其生物学可接受的盐的化合物，和(C)低浓度的肝素。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于预防血液透析导管中的感染和凝固的改善的组合物。本专利技术进一步涉及用于保持中央血液通路中包括的留置导管开放的改善的组合物。
技术介绍
用于进入患者的血管系统以在所述血管系统和外部操作装置之间进行血液交換的血液透析通路系统在本领域中是众所周知的。最简单的这种系统为直接単独置于患者的右颈静脉中，远端延伸进入中央静脉系统，典型地进入上腔静脉中的导管。其它更复杂的系统，例如端ロ(ports)，通常也包括留置导管。用于血液透析治疗的血液交換典型地包括在经设计而不诱导在某个水平之上的剪切应カ从而不引起红细胞破坏或血小板活化的条件下的高血流速率。如同任何植入器件一祥，必须在患者内保留延长的一段时间的物体的放置引起由该留置器件引起的血流感染的可能性。感染危险由于如下事实而被严重加剧:这种器件由医务工作者频繁地运用和操作，导致导管内表面的微生物建群，即，在内腔中形成生物膜。来自生物膜贮主的感染 比单纯感染更加严重，因为它通常不可能用常规方法根除。在顽固性病例中，必须移出器件以有效地治疗患者。因此，文献，无论是科学文献还是专利文献，对于如何战胜或至少限制(hold at bay)与导管相关的感染，都提出了很多有希望但不确定的建议。在描述预防或治疗导管感染的方法中，作者和实施者通常提到“封闭(locking) ”导管，但有时也使用术语“冲洗”导管。在术语“冲洗”的情况下的用法是不明确的，因此需要术语的ー些解释。关于植入的导管，作者和实施者典型地谈到在各使用之间“封闭”导管。在本文中，“封闭”指用一种物质填充导管内腔，所述物质为杀生物的或抗凝剂，但优选两者，然后将其留在其中直到不得不再次使用所述导管。(典型地，在采用的方法中，用给定的溶液“封闭”导管还包括每逢必须再次使用所述导管时，使用例如注射器从所述导管中吸取所述溶液从而将所述溶液从所述导管中抽出的后续事件。)例如，在过去，作者或实施者已谈到肝素作为导管封闭剂(lock)。该词语的用法是相对明确的。然而，作者和实施者没有明确地使用术语“冲洗”(“flush”和“flushing”)。大部分情况下，“冲洗”具有非专家所熟知的意思，即，将使流体流经导管或者使流体进入其中并快速地返回作为ー种洗涤。然而，很多作者和实施者也使用术语“冲洗”作为上述定义的“封闭”(“lock”和“locking”)的同义词，即，指将溶液放在导管中并使其留在其中一段持续期，然后，当实施者想要使用输注患者或从所述患者中移除流体时，将其取出。在本申请中，通常是指“冲洗”的前一意思。然而，在回顾文献中，则必须考虑另一用法。抗生素已被用于处理诸如导管的器件以防止感染，但是长期使用抗生素作为预防用药加速抗生素耐药性菌株的出现。在科学文献及其它专利文件中描述的导管封闭剂的进展已包括使用用于常规抗微生物用途的通常称为牛磺罗定和/或2-氨基乙基磺酰胺(taurinamide)和2-氨基乙基磺酰胺衍生物的物质，特别是在导管中。牛磺罗定及相关化合物为杀生物的，但是已知其不诱导耐药性菌株的出现。例如,2000年12月26日授权的Sodemann的美国专利6，166，007和2002年7月23日授权的Sodemann的美国专利6，423，706等公开了牛磺罗定及其它2-氨基乙基磺酰胺相关化合物作为导管封闭溶液(lock solution)的一部分的用途。已证实在血管系统中或连接到血管系统的导管内血液的凝固是麻烦的，并且已经尝试了用于其预防，特别是用于抑制导管堵塞的许多方法，导管堵塞可降低或破坏导管的有效性。标准的操作为从导管冲洗血液，然后用高容量抗凝剂(标准的为肝素封闭溶液)封闭它们。不幸的是，单独的肝素缺乏杀生物能力，但该缺陷通常被忽视。目前的留置血液导管保持实践，特别是就血液透析导管而言，已发展到了这样的点，即目前实际的实践要求在各使用之间灌输极高浓度的肝素作为封闭剂。通常，肝素封闭剂的浓度为5000单位/ml。比较而言，在患有其中患者血液趋向于形成凝块的病症的患者中防止凝固的血液中的治疗水平通常在0.2至0.4单位/ml的范围内。也已知可通过使用浓度为5单位左右范围内的肝素将在实验室实验中使用的血液保持在流态(即，不凝固的)。 不幸且与良好导管封闭实践相反的是，有时医务人员将肝素从导管直接冲洗(流经的意思)进入患者，而不是例如用注射器将其抽出。这种事件可能是偶然的或者甚至在某些情况下当实施者尝试接通被堵塞的导管时，是故意的。在肝素使用中要考虑的重要因素是如果将太多的肝素推入患者的血管系统，患者可能变得全身抗凝，对患者产生出血的重大危险，即，因无法控制的出血而死亡。此外，一些患者对肝素过敏。由于这两个原因，因而将肝素的全身给药减至最低是重要的。上述引用的美国专利6，166，007和6，423，706公开了基于2_氨基乙基磺酰胺衍生物(优选牛磺罗定)与生物学良性的盐和相应的酸(最优选柠檬酸盐与柠檬酸)的溶液作为导管封闭溶液和用于保持植入物的溶液，其具有抗微生物和抗凝性质。选择这些物质的最佳浓度同时还将溶液的PH控制为通常呈略微酸性增加溶液中牛磺罗定的抗微生物功效。其它物质可用作抗凝剂，例如EDTA、依诺肝素钠、香豆素、茚满二酮衍生物、茴茚二酮、华法林、硫酸鱼精蛋白、链激酶、尿激酶等。然而，在适当pH平衡中的柠檬酸盐和柠檬酸的性质给予所提及的制剂的导管封闭剂特殊的有效性。然而，在实践上述专利中已经验性地发现，有时牛磺罗定与导管内患者的红细胞反应，并改变通常在导管的远端形成的血块的特征。在供导管使用的制剂中，这种改变有时导致在抽出封闭溶液后凝块碎片或核保持附着在导管的内腔表面。即使是附着在导管内侧的小的凝块碎片最终也导致至少部分地阻碍流经导管。在血液透析导管的情况下，这引起对导管中血流的阻力的显著增加。阻力增加过大可能引起血液破坏，并且也可能达到需要血流速率降低的上限。这样的流阻干扰透析效率，且延长治疗的透析时间。在上面引用的美国专利6，166，007和6，423，706中描述的牛磺罗定与柠檬酸盐和柠檬酸的制剂在最大程度地减少血液透析患者中导管引起的感染方面作用良好。Sodemann博士进行了这些组合物的初期试验，包括评价用于使组合物的抗微生物性质最大化的PH值。Sodemann博士和其他人还在欧洲进行了最终组合物的临床试验以获准在那里商业化。来自欧洲的数据证实，与用肝素封闭剂观察到的比率相比，几乎完全消除了与导管相关的血流感染，并且同时实现了与肝素封闭溶液的导管开放率类似的导管开放率(由于血液透析过程中的血流阻力所致的并发症的比率的反转)。然而，随后在2001年和2002年，阿拉巴马大学医学中心使用Sodemann牛磺罗定封闭制剂进行了血液透析临床试验。临床结果证实了使用牛磺罗定系封闭溶液的低感染率。然而，与肝素封闭剂对照组相比，该试验经历了高比率的导管开放并发症。Allon, M.，“Prophylaxis against dialysis catheter-related bacteremia with a novelantimicrobial lock solution,，，Clinical Infec.Dis.2003 (June) 15; 36 (12): 1539-44。为了校正在血本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于治疗和预防血液导管内的感染和流动减少的封闭溶液组合物，其包含下述成分的溶液：a.至少一种2?氨基乙基磺酰胺衍生物；b.生物学可接受的酸和所述酸的生物学可接受的盐的组合，所述组合使所述组合的pH达到增强所述2?氨基乙基磺酰胺衍生物的抗微生物活性的范围；和c.低浓度的肝素，其中该肝素浓度足够防止所述2?氨基乙基磺酰胺衍生物与不流动的血液反应，但是足够低以使所述溶液排出和/或溢出进入患者的血流带有低的患者出血的危险。
【技术特征摘要】
2004.11.02 US 10/979,5471.关于治疗和预防血液导管内的感染和流动减少的封闭溶液组合物，其包含下述成分的溶液: a.至少ー种2-氨基こ基磺酰胺衍生物； b.生物学可接受的酸和所述酸的生物学可接受的盐的组合，所述组合使所述组合的PH达到增强所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物的抗微生物活性的范围；和 c.低浓度的肝素，其中该肝素浓度足够防止所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物与不流动的血液反应，但是足够低以使所述溶液排出和/或溢出进入患者的血流带有低的患者出血的危险。2.权利要求1的组合物，其中所述生物学可接受的酸选自柠檬酸和乳酸，且所述生物学可接受的盐选自柠檬酸盐和乳酸盐。3.权利要求1的组合物， 其中所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物为牛磺罗定，所述生物学可接受的酸为柠檬酸，所述生物学可接受的盐为柠檬酸盐，且所述PH范围为5.2至6.5。4.权利要求3的组合物，其中低浓度的肝素为在50至2500单位/ml的范围内。5.权利要求4的组合物，其中低浓度的肝素为在50至1750单位/ml的范围内。6.权利要求4的组合物，其中低浓度的肝素为在50至500单位/ml的范围内。7.权利要求4的组合物，其中所述低浓度的肝素为在50至150単位/ml的范围内。8.强包含牛磺罗定和柠檬酸盐及柠檬酸的导管封闭溶液产生的抗微生物活性和对流动减少的抵抗和保护导管免于牛磺罗定与其中的血液反应的方法，所述增强通过将PH保持在5.2至6.5的范围内来实现，而所述保护通过加入低浓度的肝素来实现。9.权利要求8的方法，其中低浓度的肝素为在50至2500单位/ml的范围内。10.权利要求8的方法，其中所述低浓度的肝素为在50単位/ml至1750単位/ml的范围内。11.权利要求8的方法，其中所述低浓度的肝素为在50単位/ml至500単位/ml的范围...
【专利技术属性】
技术研发人员：F·R·普罗西，
申请(专利权)人：ND合伙人股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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