吡唑及其制备和使用方法技术

本发明专利技术基于这样的发现，即下面式（Ⅰ）的化合物对Ａｌｋ５和／或Ａｌｋ４具有意想不到的高亲合性，并且可以用作Ａｌｋ５和／或Ａｌｋ４拮抗剂，用于预防和／或治疗包括纤维变性疾病的众多疾病。在一个实施方案中，本发明专利技术的特征在于下面式（Ⅰ）的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
TGFβ(转化生长因子β)是二聚多肽生长因子大家族中的成员，二聚多肽生长因子包括活化素，抑制素，骨形成蛋白(BMP)，生长和分化因子(GDF)，及苗勒氏抑制物质(MIS)。TGFβ存在三种亚型(TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3)，并且连同其受体一起存在于大多数细胞中。每个亚型均以组织特异性和发育调节的方式表达。各TGFβ亚型均以前体蛋白的形式合成，该前体蛋白在细胞内分裂成C-端区(与潜伏期关联的肽(LAP))和N-端区，即通常所说的成熟或活性TGFβ。LAP在从细胞中分泌出来之前，通常是通过非共价键与成熟的TGFβ相关联的。LAP-TGFβ复合体不能结合在TGFβ受体上，并且是非生物活性的。TGFβ一般是通过包括与凝血栓蛋白-1或胞浆素相互作用的多种机理，由所述复合体中释放出来(并活化)的。活化之后，TGFβ以高亲合性结合到II型受体(TGFβRII)上，该II型受体在组成上是活性的丝氨酸/苏氨酸激酶。配体结合的II型受体使富甘氨酸/丝氨酸功能区中的TGFβI型受体(Alk 5)磷酸化，这使得I型受体能够恢复并磷酸化下游的信号传导分子Smad2或Smad3。例如参见Huse，M.等人的MolCell.8671-682(2001)。磷酸化的Smad2或Smad3可以接着与Smad4复合，而整个杂-Smad复合体移位至细胞核并调节多种TGFβ-应答基因的转录。例如参见Massagué的J. Ann.Rev.Biochem.Med.67773(1998)。活化素还是TGFβ总科的成员，TGFβ总科与TGFβ的不同之处在于它们是活化素βa或βb的均-或杂-二聚体。活化素传递信号的方式与TGFβ相似，即通过在组成型丝氨酸-苏氨酸受体激酶上结合活化素II型受体(ActRIIB)，并活化I型丝氨酸-苏氨酸受体Alk 4，以使Smad2或Smad3磷酸化。随后与Smad4形成的杂-Smad复合体还引起活化素诱导的对基因转录的调节。实际上，TGFβ及相关的因子如活化素调节大量的细胞过程，例如，上皮和造血细胞中的细胞周期停滞，间质细胞增殖和分化的控制，炎性细胞的募集，免疫抑制，伤口愈合，及细胞外基质的产生。例如参见Massagué的J.Ann Rev.Cell.Biol.6594-641(1990)；Roberts，A.B.和Sporn M.B.的Peptide Growth Factors and Their Receptors，95419-472BerlinSpringer-Verlag(1990)；Roberts，A.B.和Sporn M.B.的Growth Factors 81-9(1993)；及Alexandrow，M.G，Moses，H.L的Cancer Res.551452-1457(1995)。TGFβ信号通道的过度活跃是很多人类疾病的基础(例如，细胞外基质的过度沉积，异常高水平的炎性反应，纤维变性疾病，及渐进性癌症)。同样，活化素信号和活化素的过度表达也与病理性失调相关联，这种失调包括细胞外基质积聚和纤维变性(例如参见Matsuse，T.等人的Am.J.Respir Cell Mol.Biol.1317-24(1995)；Inoue，S.等人的Biochem.Biophys.Res.Comm.205441～448(1994)；Matsuse，T.等人的Am.J. Pathol.148707-713(1996)；De Bleser等人的Hepatology 26905-9]2(1997)；Pawlowski，J.E.等人的.J. Clin.Invest.100639-648(1997)；Sugiyama，M.等人的 Gastroenterology 114550-558(1998)；Munz，B.等人的EMBO J.185205-5215(1999))，炎性反应(例如参见，Rosendah1，A.等人的Am. J. Repir.CellMol.Biol.2560-68(2001))，恶病体质或消瘦(参见Matzuk，M.M.等人的Proc.Nat.Acad. Sci.USA 918817-8821(1994)；Coerver，K.A.等人的Mol.Endocrinol.10534-543(1996)；Cipriano，S.C.等人的Endocrinology 1412319-27(2000))，中枢神经系统疾病或中枢神经系统中的病理反应(参见Logan，A.等人的Eur.J. Neurosci.112367-2374(1999)；Logan，A.等人的Exp.Neurol.159504-510(1999)；Masliah，E.等人的Neurochem.Int.39393-400(2001)；De Groot，C.J.A.等人的J.Neuropathol.Exp.Neurol.58174-187(1999)；John，G. R.等人的 Nat Med.81115-21(2002))，及高血压(参见Dahly，A.J.等人的Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.283R757-67(2002))。研究还表明，TGF β和活化素不能协同作用以诱导细胞外基质(例如参见，Sugiyama，M.等人的Gastroenterology 114550-558，(1998))。因此，需要开发TGFβ家族之信号通道组分的调制剂(如拮抗剂)，以预防/治疗与该信号通道的机能不良有关的疾病。
技术实现思路
本专利技术基于下列意想不到的发现式(I)的化合物是TGFβ家族I型受体Alk5和/或A1k 4的强有力的拮抗剂。因而，式(I)的化合物可以用于预防和/或治疗下列疾病如纤维变性(例如肾纤维变性、肺部纤维变性和肝纤维变性)，渐进性癌症，或者需要降低TGFβ家族信号活性的其它疾病。一方面，本专利技术的特征在于下面式I的化合物 每个Ra独立地为烷基，链烯基，炔基，烷氧基，酰基，卤素，羟基，氨基，硝基，氧代，硫代，氰基，胍基(胍基)，脒基，羧基，磺基，巯基，烷基硫基，烷基亚硫酰基，烷基硫酰基，氨羰基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基，烷氧基羰基，烷基羰氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氨甲酰基，环烷基，环烷氧基，环烷基硫基，环烷基羰基，杂环烷基，杂环烷氧基，杂环烷基硫基，杂环烷基羰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳酰基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳硫基，或者杂芳酰基。R1为化学键，亚烷基，亚链烯基，亚炔基，或者-(CH2)r1-O-(CH2)r2-，这里r1和r2各自独立地为2或3。R2为环烷基，杂环烷基，环烯基，杂环烯基，芳基，杂芳基，或者化学键。R3为-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-N(Rb)-，-N(Rb)-C(O)-，-O-C(O)-N(Rb)-，-N(Rb)-C(O)-O-，-O-S(O)p-N(Rb)-，-N(Rb)-S(O)p-O-，-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-，-N(Rb)-S(O)p-N(Rb)-，-C(O)-N(Rb)-S(O)p-，-S(O)p-N(Rb)-C(O)-，-S(O)p-N本文档来自技高网...

【技术保护点】
下面式（Ⅰ）的化合物，或者其Ｎ－氧化物或可药用的盐：＊＊＊（Ⅰ）式中每个Ｒ↑［ａ］独立地为烷基，链烯基，炔基，烷氧基，酰基，卤素，羟基，氨基，硝基，氧代，硫代，氰基，胍基，脒基，羧基，磺基，巯基，烷基硫基，烷基亚 硫酰基，烷基硫酰基，氨羰基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基，烷氧基羰基，烷基羰氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氨甲酰基，环烷基，环烷氧基，环烷基硫基，环烷基羰基，杂环烷基，杂环烷氧基，杂环烷基硫基，杂环烷基羰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳酰基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳硫基，或者杂芳酰基；Ｒ↑［１］为化学键，亚烷基，亚链烯基，亚炔基，或者－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ１］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ２］－，这里ｒ１和 ｒ２各自独立地为２或３；Ｒ↑［２］为环烷基，杂环烷基，环烯基，杂环烯基，芳基，杂芳基，或者化学键；Ｒ↑［３］为－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）－，－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）－Ｃ（Ｏ）－，－Ｏ －Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）－，－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－，－Ｏ－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）－，－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－Ｏ－，－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↑［ｃ］）－，－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）－，－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－，－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）－Ｃ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）－，－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－，－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）－，－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－，－Ｏ－，－Ｓ－，－（Ｃ（Ｒ↑［ｂ］）（Ｒ↑［ｃ］））↓［ｑ］－，或者化学键；这里Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］各自独立地为氢，羟基，烷基，芳基，芳烷基，杂环烷基，杂芳基，或者杂芳烷基；ｐ为１或２；及ｑ为１～４；Ｒ↑［４］为氢，烷基， 链烯基，炔基，环烷基，（环烷基）烷基，杂环烷基，（杂环烷基）烷基，环烯基，（环烯基）烷基，杂环烯基，（杂环烯基）烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或者杂芳烷基；Ｒ↑［５］为氢，未取代的烷基，卤素取代的烷基，烷氧基，烷基亚硫酰基，氨基，链烯 基，炔基，环烷基，环烷氧基，环烷基亚硫酰基，杂环烷基，杂环烷氧基，杂环烷基亚硫酰基，芳基，芳氧基，芳基亚硫酰基，杂芳基，杂芳氧...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：李文成，孙立红，山峰，克劳迪奥楚亚奎，马克科尼比斯，蒂莫西W庞茨，玛丽贝思卡特，朱斯温德辛，葆拉A博里亚克肖丁，利昂娜林，拉塞尔C佩特，
申请(专利权)人：比奥根艾迪克MA公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]