用于预防和治疗哺乳动物的尼古丁成瘾性的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了药物组合物，其用于治疗尼古丁依赖性或成瘾性、烟草依赖性或成瘾性、减少尼古丁的戒断症状或有助于停止或减少烟草的使用或物质滥用或其他行为依赖性。该药物组合物包括烟碱受体部分激动剂和ＣＢ－１受体拮抗剂及可药用的载体的治疗有效的联合。使用这些化合物的方法也被公开。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防和治疗哺乳动物的尼古丁成瘾性的药物组合物专利技术背景本专利技术涉及用于治疗哺乳动物(如人类)的尼古丁依赖性或成瘾性的药物组合物，该组合物包括烟碱受体部分激动剂(NRPA)和CB-1受体拮抗剂。术语NRPA指在哺乳动物组织的神经元烟碱乙酰胆碱特异性受体位点结合并产生部分激动剂反应的所有化合物。部分激动剂反应在此定义为在给定的功能测定中部分或非完全功能效应。另外，部分激动剂通过其阻断完全激动剂的作用也将显示出一定程度的拮抗活性(Feldman，R.S.Meyer，S.& Quenzer，L.F.Principles ofNeuropsychopharmacology 1997；SinauerAssoc.Inc.)。在此所用的术语“CB-1拮抗剂”既指完全拮抗剂又指部分拮抗剂，以及G蛋白耦联的1型大麻素受体的反向激动剂。大麻素CB1和CB2受体调节剂见于Pertwee，R.G.，″Cannabinoid Receptor Ligands：Clinical and NeuropharmacologicalConsiderations，Relevant to Future Drug Discovery and Development，″Exp.Opin.Invest.Drugs，9(7)，1553-1571(2000)。本专利技术可用于治疗哺乳动物(如人类)烟草依赖性或成瘾性性及尼古丁依赖性或成瘾性；缓解尼古丁的戒断效应，提高其他戒烟治疗的效果和治疗物质滥用和行为依赖性。该专利技术也涉及与神经元烟碱乙酰胆碱特异性受体位点结合并用于调节胆碱能功能的芳基稠合的氮杂多环化合物，并参考WO 9818798 A1(美国专利6,235,734)，WO9935131-A1(US专利6,410,550)和WO9955680-A1(美国专利6,462,035)。前述申请与本申请共同所有并作为参考完全引入此处。该专利技术也涉及CB-1受体拮抗剂，其包括：(1)如在2002年10月28日提交的美国临时申请60/421874号描述的嘌呤化合物，该申请在此作为参考文献引入；(2)如在2003年2月6日提交的美国临时申请60/445728号中描述的吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪化合物，该申请在此作为参考文献引入；(3)如在2003年2月10日提交的美国临时申请60/446450号中描述的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，该申请在此作为参考文献引入；(4)如在2002年10月18-->日提交的美国临时申请60/419621号中公开的1，4-和2，4-二取代咪唑，该申请在此作为参考文献引入；(5)如在2002年12月12日提交的美国临时申请60/432911号描述的1-(1，5-二芳基-1H-吡唑-3-基)-2-(取代氨基)乙酮化合物，该申请在此作为参考文献引入；(6)如在2002年12月12日提交的美国临时申请60/432911号描述的1-(1，6-二芳基-1H-吡唑-3-基)-2-(取代氨基)-乙醇化合物，该申请在此作为参考文献引入；(7)如在2002年12月12日提交的美国临时申请60/432911号描述的2-(1，5-二芳基-1H-吡唑-3-基)吗啉化合物，该申请在此作为参考文献引入；以及(8)如在2002年12月12日提交的美国临时申请60/432911号描述的1-(1，5-二芳基-1H-咪唑-4-基)-2-(取代氨基)-乙酮化合物，该申请在此作为参考文献引入。与神经元的烟碱受体位点结合的NRPA化合物能用来与CB-1受体拮抗剂联合治疗成瘾性如尼古丁或烟草、乙醇依赖性、可卡因成瘾性或与其他的精神疾病或其他的行为性依赖如赌博无关的烟草或尼古丁依赖性。在我们的社会中，烟草依赖性是最重要的可预防的疾病和死亡的原因，导致每年超过400,000死亡。所有吸烟者的一半将死于与使用烟草直接相关的疾病，并且多数吸烟者将有显著的发病率。人们吸烟是因为尼古丁的增强效应。尼古丁为强的精神活性剂，激活与可卡因及其他精神兴奋剂相同的脑通路，产生药物相关耐受性和戒断效应。尼古丁替代治疗(NRTs)已经被用来戒烟。这些采用香口胶、经皮贴剂和鼻吸入剂的形式。香口胶Nicorette(尼古丁离子交换树脂)嚼碎后释放尼古丁通过面颊吸收。治疗尼古丁成瘾性也有非尼古丁的药物疗法。专利技术概要本专利技术涉及用于治疗尼古丁依赖性或成瘾性、烟草依赖性或成瘾性、减少尼古丁戒断症状或有助于停止或减少烟草的使用或物质滥用或行为依赖性的药物组合物，包括(a)烟碱受体部分激动剂或其可药用盐；(b)CB-1受体拮抗剂或其可药用盐；及(c)可药用的载体；其中上述活性剂“a”及“b”以使组合物有效治疗尼古丁依赖性或成瘾性、烟草依赖性或成瘾性、减少尼古丁戒断症状或有助于停止或减少烟草的使用-->或物质滥用或行为依赖性的量存在。治疗有效的药物联用包括烟碱受体部分激动剂和CB-1受体拮抗剂和可药用载体。美国临时申请60/421874号描述的CB-1受体拮抗剂嘌呤化合物选自：1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-乙氨基-氮杂环丁烷-3-羧酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-异丙基氨基氮杂环丁烷-3-羧酰胺；1-{1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-苯基哌啶-4-基}-乙酮；{3-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-(1α，5α，6α)-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}-二甲胺；6-[1-苄基吡咯烷-3-氧基)-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤；9-(4-氯苯基)-6-(1-环己基氮杂环丁烷-3-氧基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤；6-叔-丁氧基-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤；9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-6-异丙氧基-9H-嘌呤；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-丙氨基哌啶-4-羧酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-丙氨基哌啶-4-羧酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-丙氨基哌啶-4-羧酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-基]-4-异丙氨基哌啶-4-羧酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-吡咯烷-1-基-哌啶-4-羧酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙氨基-哌啶-4-羧酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-异丙氨基哌啶-4-羧酰胺；4-氨基-1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌啶-4-羧酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-甲氨基哌啶-4-羧酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-异丙基氨基哌啶-4-羧酰胺；8-[9-((4-氯苯基)-8本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗尼古丁依赖性或成瘾性、烟草依赖性或成瘾性、减少烟碱戒断症状或有助于停止或减少烟草的使用或物质滥用或行为依赖性的药物组合物，该药物组合物包括：（ａ）烟碱受体部分激动剂或其可药用的盐；（ｂ）ＣＢ－１受体拮抗剂或其可药用的盐； 及（ｃ）可药用的载体；其中上述活性剂“ａ”和“ｂ”以使组合物有效治疗尼古丁依赖性或成瘾性、烟草依赖性或成瘾性、减少烟碱戒断症状或有助于停止或减少烟草使用或物质滥用或行为依赖性的量存在。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-5-9 60/469,4291.治疗尼古丁依赖性或成瘾性、烟草依赖性或成瘾性、减少烟碱戒断症状或有助于停止或减少烟草的使用或物质滥用或行为依赖性的药物组合物，该药物组合物包括：(a)烟碱受体部分激动剂或其可药用的盐；(b)CB-1受体拮抗剂或其可药用的盐；及(c)可药用的载体；其中上述活性剂“a”和“b”以使组合物有效治疗尼古丁依赖性或成瘾性、烟草依赖性或成瘾性、减少烟碱戒断症状或有助于停止或减少烟草使用或物质滥用或行为依...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔萨姆W科，史蒂文B桑兹，菲利普A艾尔代尔，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]