用于药物治疗成瘾性物质或麻醉剂成瘾的活性成分组合物制造技术

本发明专利技术涉及由至少一种胆碱能系统调节剂和至少一种具有抗兴奋活性的物质组成的、用于成瘾性物质或麻醉剂，特别是酗酒的药物治疗的活性成分组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及活性成分组合物及其在成瘾性物质或麻醉剂的药物治疗，特别是涉及到酒精滥用的治疗中的应用。在这一方面，该活性成分组合物由至少一种胆碱能系统调节剂加上至少一种具有抗兴奋活性的物质组成。本专利技术进一步涉及到应用所说的活性成分组合物制造有助于成瘾性物质或麻醉剂使用的治疗，特别是酒精使用的治疗的药物。
技术介绍
成瘾性物质和麻醉剂，特别是酒精的摄入已知会导致如感知障碍、记忆力丧失、认知能力损害、一般性失控、攻击性、肌肉协调性的损害等症状。如果这些麻醉剂是有意地摄取的，这时虽然这些效应是麻醉剂使用者所预期的，在某些特定的情况下它们同样也会对使用者有不利的影响。另外一个因素是，这些症状的强度和持续时间会发生变化，且常常使麻醉剂使用者难以预先估计。特别是当存在对麻醉剂的长期依赖和持续性滥用时，不仅会产生一般所知的器官损害，而且会发生损害如认知功能，特别是记忆功能的永久性的机能丧失表现，也可能导致间歇性的或永久的精神错乱状态，还可能有前述精神病症状如一般性失控的慢性表现。这些酒精滥用的慢性后遗症是成功地完成脱瘾治疗的相当大的障碍，在其它的成瘾性物质依赖中也会产生类似的症状。因此，人们已知由长期的酒精滥用引起的失控使得酒精依赖者的戒酒成为不可能，这也是为什么已脱瘾的酗酒者会重新陷入酒精滥用的主要原因，其后果严重。从以上讨论可以得出结论，“有节制地饮酒”对于酒精依赖者是不可能的。另外，人们还知道在麻醉剂使用行为中存在着巨大的个体差异，这也是为什么，例如酗酒者被分成不同的类型。对于某些特定的饮酒者，问题在于一超过特定的个人酒量限度，很快会出现具有上述不良副作用的一般性失控。受到酒精影响的人通常不能及时地认识到他们已达到他们的酒量限度，或甚至有重新陷入酒精滥用的危险，由此产生的失控又会导致进一步的过量饮酒。我们经常会看到已接受脱瘾治疗而又重新陷入酒精滥用的人。已知由长期滥用成瘾性物质引起的失控，还有记忆功能的损害(甚至痴呆)对受到影响的个人及其环境常常具有广泛和重大的影响，例如，丧失完成工作的能力、丧失处理日常事务的能力、丧失进入和维持社会接触的能力及由此导致的社会隔离。这些与成瘾性物质有关的机能丧失表现，例如认知功能的损害甚至在成功地完成脱瘾治疗后也常会持续存在。伴随着酒精滥用或其它成瘾性物质的滥用产生的进一步的精神或脑功能障碍有，例如，错觉或幻觉、健忘症、意识改变(alterations of consciousness)、形式认知紊乱、记忆力缺失、妄想、虚构症、定向障碍、焦躁状态(states of agitation)。目前，在欧洲国家和/或美国已有五种产品被批准用于酒精滥用的药物治疗。其中使用时间最长的一种是二硫化四乙基秋兰姆(戒酒硫，Antabuse)，它通过对醛脱氢酶的阻断导致酒精裂解的有毒终产物的蓄积，并因此在使用酒精后导致恶心呕吐。尽管存在着这些厌恶效应，但实际存在的对于酒精的渴望并没有受到影响。泰必利(Tiapride)是一种作用在多巴胺受体D2和D3亚型上的多巴胺受体拮抗剂，但实际上很少被用到。使用范围更广的是阿片受体拮抗剂纳曲酮(ReVia，DuPont，Trexan)和乙酰高牛磺酸钙(Campral，Merck AG，Aortal)，它以一种复杂的方式发挥作用，在成功完成酒精脱瘾后阻止酒精滥用的复发。γ-羟基丁酸盐(例如Alcover、Gerot Pharmazeutika)最近已在一些欧洲国家实际应用，但是，纳曲酮和γ-羟基丁酸盐会引起相当大的胃肠道和心理运动副作用，从而影响到对这一治疗的依从性。而且纳曲酮有口服生物利用率低的特点，另外还具有肝毒性，而γ-羟基丁酸盐本身具有潜在的成瘾性。然而，必须指出所有这些已被批准使用的药物的长期结果都是非常有限的，因为在大多数病人身上它们只是在脱瘾后对复发产生少许的迟滞作用，或者只是在临床上有限地降低酒精滥用的量。所有病人中平均只有约30％的在脱瘾治疗后的一年内仍然保持节制这一事实并没有受到这些药物的持久的影响。另外，酗酒的发展常常会持续数十年的时间，在酗酒发展的早期阶段的治疗需要具有特别少的副作用的药物，因为所谓的聚会饮酒者(social drinker)由于受到影响的程度还是比较低的，因而很少会对他们的饮酒行为的问题有深刻的认识，并因此不是非常愿意忍受酗酒的药物治疗的副作用。所以，许多年来一直不缺少试图在酗酒的治疗中取得药理学上的进展的尝试，虽然除了很少的例外，所使用的物质和物质组合物及其在酗酒治疗中的应用先前早已为人所知。这种活性成分组合物的一个例子是EP 0945133中所描述的乙酰高牛磺酸钙和纳曲酮的联合应用，这两种药物在酒精滥用的治疗中已使用多年，但是，最近的研究(Neurosci.Behav.2001；23(2)109-118)表明，这种组合没有协同作用。公开出版的DE 4010079和US 5519017提出，作为酒精滥用治疗的替代，使用被认为会抑制对尼古丁和酒精的渴求的加兰他敏。此外，US 5932238描述了一种适用于加兰他敏的透皮治疗系统。加兰他敏也被用于脊髓灰质炎、阿尔茨海默氏症和各种神经系统异常的治疗，及闭角型青光眼的治疗。雪花莲胺或加兰他敏(galanthamine或galantamine)(4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6-H-苯并呋喃-(3a，3，2-ef)-(2)-苯并杂氮卓-6-醇)为在特定植物中，特别是石蒜科植物中产生的四环生物碱，它可通过已知的方法(如在DE 19509663A1或DE-PS 1193061中所公开的方法)从这些植物中分离出来，或者通过合成途径(如Kametani et al.，Chem.Soc.C.6，1043-1047(1971)或Shimizu et al.，Heterocycles 8，277-282(1977))得到。根据其药理特性，加兰他敏属于可逆地发挥作用的胆碱酯酶抑制剂，同时，加兰他敏也通过直接刺激突触前烟碱型乙酰胆碱受体而刺激乙酰胆碱神经递质的释放。在多巴胺突触前神经末端也发生类似的作用，在这里它会引起多巴胺的释放。加兰他敏的这些特性按照目前的理论被认为是降低了对酒精的渴求而与认知控制无关，这构成了公开出版的DE 4010079和US 5932238的理论基础。所描述的加兰他敏的直接胆碱能和间接胆碱能综合效应也可以用同时抑制乙酰胆碱酯酶和单胺氧化酶的物质获得。例如脱氧骆驼蓬碱就是这种情况，它也被称为脱氧鸭嘴花碱，特别是在老的文献中。为此，DE 19906974也要求了对脱氧骆驼蓬碱用于酒精滥用的药物治疗的保护，它还另外提出将脱氧骆驼蓬碱用于阿尔茨海默氏痴呆症的药物治疗，通过降低对尼古丁的渴求用于对尼古丁依赖的治疗或在脱瘾治疗期间用于对药物成瘾者的替代疗法和用于戒断症状的治疗。另外，脱氧骆驼蓬碱作为胆碱酯酶抑制剂可在有机磷中毒的情况下被用作解毒剂或预防药，在这种情况下它对抗胆碱能毒性的脑效应。脱氧骆驼蓬碱(1，2，3，9-四氢化吡咯并喹唑啉)是分子式为C11H12N2的生物碱，在蒺藜科植物中产生。脱氧骆驼蓬碱优选通过从叙利亚芸香(Syrian rue)(肉叶芸香)中分离或通过合成获得。尽管它们具有相同的作用机理，加兰他敏本文档来自技高网...

【技术保护点】
活性成分组合物，由至少一种胆碱能系统调节剂和至少一种具有抗兴奋活性的物质组成，用于成瘾性物质或麻醉剂的药物治疗，特别是酗酒的治疗。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：约阿希姆莫尔曼，赫尔曼穆克，克劳斯欧皮兹，
申请(专利权)人：HF医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]