本发明专利技术涉及化合物２－（３，５－二－三氟甲基－苯基）－Ｎ－［６－（１，１－二氧代－１λ６－硫代吗啉－４－基）－４－邻甲苯基－吡啶－３－基］－Ｎ－甲基－异丁酰胺和２－（３，５－二－三氟甲基－苯基）－Ｎ－［６－（１，１－二氧代－１λ↑［６］－硫代吗啉－４－基）－４－（４－氟－２－甲基－苯基）－吡啶－３－基］－Ｎ－甲基－异丁酰胺，其可用于治疗偏头痛、类风湿关节炎、哮喘、支气管高反应性、炎性肠病，或用于治疗包括下列病症的疾病：帕金森氏病、焦虑症、抑郁症、疼痛、头痛、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、水肿、过敏性鼻炎、局限性回肠炎、眼损伤、眼部炎性疾病、精神失常、晕动病、诱发性呕吐、呕吐、尿失禁、精神免疫疾病或身心疾病、癌症、得自阿片或尼古丁的成瘾性药物的戒断症状、创伤性脑损伤或良性前列腺增生症。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
, 5－二－三氟甲基－苯基)－N－[ 6－(1 , 1－二氧代－1λ的制作方法
本专利技术涉及式I的化合物及其可药用的酸加成盐， 其中，R1为氢或氟。具体而言，本专利技术涉及以下化合物2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N--N-甲基-异丁酰胺，和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N--N-甲基-异丁酰胺。这两个化合物都是新化合物。EP 1035115已对它们进行了一般性阐述。式I化合物及其盐的特征在于有价值的治疗特性。已发现本专利技术的化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的高度选择性拮抗剂。P物质是一种天然存在的十一肽，属于速激肽族的多肽，后者之所以被如此命名是因为其对血管外平滑肌组织具有迅速的收缩作用。P物质的受体是G-蛋白偶联受体超家族的一员。P物质(NK-1)的神经肽受体广泛分布于哺乳动物的神经系统(特别是脑和脊神经节)、循环系统和外周组织(特别是十二指肠和空肠)，并参与调节许多不同的生物过程。哺乳动物速激肽P物质的中枢和外周作用与很多炎性病症有关，所述炎性病症包括偏头痛、类风湿关节炎、哮喘和炎性肠病，以及与呕吐反射的介导和中枢神经系统(CNS)障碍如帕金森氏病(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)、焦虑症(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁症(Science，1998，281，1640-1645)的调节有关。在“速激肽受体和速激肽受体拮抗剂”，J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993中综述了速激肽受体拮抗剂对下列疾病的有效性的证据疼痛、头痛、特别是偏头痛、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、减轻吗啡戒断症、心血管的改变、水肿如热伤引起的水肿、慢性炎症性疾病如类风湿关节炎、哮喘/支气管高反应性和包括过敏性鼻炎在内的其它呼吸系统疾病、包括溃疡性结肠炎和局限性回肠炎在内的炎性肠病、眼损伤和眼部炎性疾病。此外，神经激肽1受体拮抗剂正被开发用于治疗许多与速激肽，尤其是P物质过剩或失衡有关的生理障碍。其中涉及P物质的病症的例子包括中枢神经系统障碍如焦虑症、抑郁症和精神失常(WO 95/16679、WO95/18124和WO 95/23798)。神经激肽1受体拮抗剂还可用于治疗晕动病和诱发性呕吐。另外，在The New England Journal of Medicine，Vol.340，No.3，190-195，1999中已描述了选择性神经激肽1受体拮抗剂对顺铂诱发的呕吐的减轻作用。神经激肽-1受体拮抗剂用于治疗某些形式的尿失禁的有效性在Neuropeptides，32(1)，1-49，(1998)和Eur.J.Pharmacol.，383(3)，297-303，(1999)中进一步述及。此外，US 5,972,938描述了通过施用速激肽受体如NK-1受体拮抗剂治疗精神免疫(psychoimunologic)或身心疾病的方法。Life Sci.，(2000)，67(9)，985-1001中报道星形胶质细胞可表达包括P物质在内的许多神经递质的功能性受体，P物质对CNS发育、感染和损伤中的反应性星形胶质细胞而言是一个重要的刺激物。在脑肿瘤中，源自星形胶质细胞的恶性胶质细胞被速激肽经由NK-1受体激发而释放出可溶性介质并增加它们的增殖率。因此，在癌症治疗中，选择性NK-1受体拮抗剂可用作治疗性方法以治疗恶性胶质瘤。Nature(伦敦)(2000)，405(6783)，180-183中报道NK-1受体基因被破坏的小鼠表现出吗啡奖赏性质的丧失。因此，NK-1受体拮抗剂可用于治疗成瘾性药物如阿片制剂和尼古丁的戒断症状并减轻对它们的滥用/成瘾。已报道NK 1受体拮抗剂在创伤性脑损伤的治疗中也具有有益的作用(2000年10月17-20日于法国La Grange Motte举行的国际速激肽会议2000上，Nimmo教授的题为“神经激肽1(NK-1)受体拮抗剂改善创伤性脑损伤后的神经病学结果”的口头报告(作者A.J.Nimmo、C.J.Bennett、X.Hu、I.Cernak、R.Vink))。本专利技术的化合物还可用于治疗老年男性中普遍存在的良性前列腺增生症(BPH)。BPH可以是进行性的并可导致尿潴留、感染、膀胱结石和肾衰。EP 01109853.0已经报道了该适应症。式I化合物也可以以其前药的形式，例如以其N-氧化物的形式使用。前药可以增加本化合物在吸收、分布药动学和向脑部转运方面的优势的价值。本专利技术的目的是式I化合物及其可药用的盐、上述化合物的制备、含有这些化合物的药物及其制备，以及上述化合物在控制或预防疾病尤其是先前所提及种类的疾病和障碍中的用途，或在制备相应药物中的用途。按照本专利技术，最优选的适应症是包括中枢神经系统障碍在内的那些疾病，例如通过施用NK-1受体拮抗剂以治疗或预防某些抑郁性疾病、焦虑症或呕吐。抑郁大发作被定义为至少两周的一段时间，在此期间，一天中的大部分时间和几乎每一天或者存在抑郁情绪或者丧失对所有事物或几乎所有活动的兴趣或愿望。本文所述的术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。本专利技术的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法制备，例如通过下述方法制备，所述方法包括a)使式II的化合物 与OXONE反应生成式I的化合物， 其中R1可以是氢或氟，并且如果需要，将所得的化合物转化为可药用的酸加成盐。根据上述方法的变体，向2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺或2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-硫代吗啉-4-基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基)-异丁酰胺的醇溶液如甲醇溶液中，加入OXONE或任何其它本领域专业人员熟知的适宜的氧化反应物，并将混合物在室温下搅拌约两天。纯化后得到所需的式I化合物，产率良好。成盐反应是在室温下按照本身已知且任何本领域专业人员熟悉的方法进行的。不仅可得到无机酸盐，而且可得到有机酸盐。这种盐的例子有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。下列图示和实施例1和2更为详细地阐述了制备式I化合物的方法。式III、IV、VIII和XII的起始物质是已知的或可根据本领域已知的方法制备。在图示中，使用了下列缩略语PivCl新戊酰氯THF 四氢呋喃TMEDAN，N，N’，N’-四甲基乙二胺DIPEAN-乙基二异丙基胺TMP 2，2，6，6-四甲基哌啶OXONE过一硫酸钾(2KHSO5·KHSO4·K2SO4)图示 在该图示中R1为氢或氟。如先前所述，式I化合物及其可药用酸加成盐具有重要的药理学性质。已发现本专利技术的化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。按照下文给出的试验方法对式I化合物进行了研究。在感染了人NK-1受体(使用Semliki病毒表达系统)并用P物质放射标记(终浓度0.6nM)的CHO细胞中，评价了2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N--N-甲基-异丁酰胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其可药用的酸加成盐， ＊＊＊ Ⅰ 其中Ｒ↑［１］为氢或氟。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：TM巴拉德，T霍夫曼，SM博利，P施尼德，A斯雷特，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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