哌啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的化合物及其与可药用酸的加成盐，其中Ｒ↑［１］为四氢萘基；或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］－Ｒ↓［４］，其中ｎ为０－４并且Ｒ↑［４］为Ｈ、低级烷基或低级烷氧基；或未取代或由低级烷基取代的Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１２］环烷基；Ｒ↑［２］为Ｈ、ＯＨ、低级烷氧基、低级链烯氧基或低级烷基；Ｒ↑［３］为未取代或由取代基取代的Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环烷基或苯基，所述取代基为ＯＨ、卤素、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷基或－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］，其中ｎ为０－３。通式（Ⅰ）的化合物适用于治疗记忆力和注意力不足，精神病学、神经病学和生理学疾病，如焦虑和紧张疾病，抑郁，由早老性痴呆或其他痴呆如血管性痴呆和ＡＩＤＳ性痴呆综合征引起的记忆力丧失，帕金森病，癫痫和抽搐，急性和／或慢性疼痛性疾病，成瘾性药物的戒断症状和减少其滥用／嗜欲，控制水平衡，Ｎａ↑［＋］排泄和动脉血压疾病和代谢性疾病如肥胖。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的式Ⅰ化合物及其可药用酸加成盐 其中R1为四氢萘基；或-(CH2)n-C6H5-R4，其中n为0-4并且R4为H、低级烷基或低级烷氧基；或未取代或由低级烷基取代的C5-C12环烷基；R2为H、OH、低级烷氧基、低级链烯氧基或低级烷基；R3为未取代的或由取代基取代的C5-C7环烷基或苯基，所述取代基为OH、卤素、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷基或-O-(CH2)n-C6H5，其中n为0-3。式Ⅰ化合物及其盐是以其有价值的治疗性质为特征。意外地发现，本专利技术化合物是OFQ受体的激动剂/拮抗剂。因此，它们将用于治疗记忆力和注意力不足，精神病学、神经病学和生理学疾病，特别是包括但不限制于改善下列疾病的症状，所述疾病如焦虑和紧张疾病，抑郁，由早老性痴呆或其他痴呆如血管性痴呆和AIDS性痴呆综合征引起的记忆力丧失，帕金森病，癫痫和抽搐，急性和/或慢性疼痛性疾病，成瘾性药物的戒断症状和减少其滥用/嗜欲，控制水平衡，Na+排泄和动脉血压疾病和代谢性疾病如肥胖。一种由17个氨基酸形成的肽(F-G-G-F-T-G-A-R-K-S-A-R-K-L-A-N-Q)Orphanin FQ(OFQ)，已经从鼠脑中分离出来，它是G-蛋白偶联受体(OFQ-R)的天然配体，它在脑组织中含量较高。OFQ显示在体外和体内激动OFQ-R的活性。Julius(Nature 377,476,)讨论了OFQ的发现，结果注意到该肽与一种已确定为内源性阿片(opioid)受体配体的强啡肽A具有最大的序列相似性。OFQ在抑制CHO(LC132+)培养细胞中的腺苷酸环化酶并且当通过脑室内给予小鼠时诱导痛觉过敏。结果表明，该十七肽是内源性LC132受体激动剂并且它看来具有促感受伤害的性质。已经有人描述，当通过脑室内注射给予小鼠时，OFQ减慢运动并且诱导痛觉过敏，据推断，OFQ可能作为脑神经递质调节感受伤害行为和运动行为。优选的化合物为如下式Ⅰ化合物，其中R1为未取代的或由低级烷基取代的C5-C12环烷基，例如下列化合物(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-羟基-苯基)哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)；1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐(1∶1)；(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-异丙基-苯基)哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)；(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基环己基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)；2-(1-环癸基-哌啶-4-基)-苯酚盐酸盐(1∶1)；(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)；1-环癸基-4-环己基-哌啶盐酸盐(1∶1)；(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)；(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-环癸基-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)；1-环癸基-4-苯基-哌啶盐酸盐(1∶1)；(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)；和(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)。本专利技术的目标是新的式Ⅰ化合物本身及其可药用酸加成盐，外消旋混合物及其相应的对映异构体，上述化合物的制备，包含它们的药物及其生产以及上述化合物在疾病特别是先前提到的疾病或疾病状态的控制或预防中的应用。无论在本说明书中使用的通用术语单独或联合出现，下列定义都是适用的。本文所用的术语“低级烷基”是指包含1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基，叔丁基。式Ⅰ化合物及其可药用酸加成盐可通过本领域已知的方法，例如通过下文所描述的方法制备，它包括将式Ⅱ化合物 用式Ⅳ化合物 进行还原性胺化，其中R1、R2和R3如上所述。所述胺化通过两步发生，其中首先形成中间体亚胺，然后在还原剂如氰基硼氢化钠、分子氢或镍存在下，该中间体亚胺进一步还原。可通过已知的方法，例如通过氢化反应的方法，从式Ⅲ化合物开始制备胺化试剂Ⅱ 其中R2和R3如上所述并且当R3为由-O-CH2-C6H5取代的环烷基或苯基时，在反应过程中发生-CH2-C6H5基的断开。该反应在氢和适宜的氢化催化剂如披钯活性炭存在下发生。例如，通过在惰性溶剂如无水四氢呋喃存在下，与卤代烷、卤代烯烃、苯烷基卤或低级醇反应，可将其中R2为羟基和/或R3为由羟基或卤素取代的环烷基或苯基的式Ⅰ化合物转化为其中R2为低级烷氧基、低级链烯氧基或低级烷基和/或R3为由低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷基或-O-(CH2)n-C6H5取代的环烷基或苯基的式Ⅰ化合物。可按照文献的方法(例如Juan C.Jean and Lawrence D.Wise,J.Heterocyclic Chem.1987,24,1317-1319)获得式Ⅲ化合物。如果需要，可将式Ⅰ化合物转化为其可药用酸加成盐。所述盐可在室温下，用本身已知的并且是本领域任何技术人员都熟悉的方法获得。不仅包括与无机酸的盐，而且包括与有机酸的盐。盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等都是所述盐的实例。如上所述，式Ⅰ化合物及其可药用酸加成盐具有有价值的药效学特性。已经发现，本专利技术化合物是OFQ受体的激动剂/拮抗剂并且在记忆力和注意力不足，精神病学、神经病学和生理学疾病，如焦虑和紧张疾病，抑郁，由早老性痴呆或其他痴呆如血管性痴呆和AIDS性痴呆综合征引起的记忆力丧失，帕金森病，癫痫和抽搐，急性和/或慢性疼痛性疾病的症状，成瘾性药物的戒断症状和减少其滥用/嗜欲，控制水平衡，Na+排泄和动脉血压疾病和代谢性疾病如肥胖的动物模型中具有作用。将所述化合物按照下文所提供的试验进行研究。OFQ-R结合测定的方法细胞培养在加有2％FBS的HL培养基中培养适于悬浮生长的HEK-293细胞(293s)。用大鼠OFQ受体cDNA(LC132)转染细胞(FEBS Lett.347,284-288,1994)，所述cDNA使用脂质转染剂(Life Technologies,Bethesda,MD,USA)克隆在表达载体pCEP4(Invitrogen,SanDiego,CA,USA)中。在潮霉素(1000U/ml)(Calbiochem,SanDiego,CA,USA)存在下选择转染的细胞。通过[3H]-OFQ(Amersham PLC,Buckinghamshire,England)结合测定所收集抗性细胞的OFQ-R表达。将这些细胞(293s-OFQ-R)扩增用于大规模的培养和膜制备。膜制备通过离心收集293s-OFQ-R细胞，用磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤3次，然后重新悬浮在缓冲液A(50mM Tris-HCl,pH7.8,5mM MgCl2,1mMEGTA)中并用组织匀浆器破碎(30秒，4挡，Pt 20,Kinematica,Krlens-Lucern，瑞士)。通过在4℃以49000×g的转速离心获得总膜成分。该过程重复两次并将沉淀重新悬浮在缓冲液A中。在-70℃温度下贮存等分试样并使用BCATM蛋白质测定试剂(Pierce,Rockford,IL)按制造商推荐本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物及其与可药用酸的加成盐＊＊＊ Ⅰ其中：Ｒ↑［１］为四氢萘基；或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］－Ｒ↓［４］，其中ｎ为０－４并且Ｒ↑［４］为Ｈ、低级烷基或低级烷氧基；或未取代或由低级烷基取代的Ｃ ↓［５］－Ｃ↓［１２］环烷基；Ｒ↑［２］为Ｈ、ＯＨ、低级烷氧基、低级链烯氧基或低级烷基；Ｒ↑［３］为未取代或由取代基取代的Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环烷基或苯基，所述取代基为ＯＨ、卤素、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷基或－Ｏ－（ＣＨ↓ ［２］）↓［ｎ］－Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］，其中ｎ为０－３。

【技术特征摘要】
EP 1998-9-7 98116852.91.通式Ⅰ化合物及其与可药用酸的加成盐 其中R1为四氢萘基；或-(CH2)n-C6H5-R4，其中n为0-4并且R4为H、低级烷基或低级烷氧基；或未取代或由低级烷基取代的C5-C12环烷基；R2为H、OH、低级烷氧基、低级链烯氧基或低级烷基；R3为未取代或由取代基取代的C5-C7环烷基或苯基，所述取代基为OH、卤素、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷基或-O-(CH2)n-C6H5，其中n为0-3。2.权利要求1的化合物，其中R1是可被低级烷基取代或不取代的C5-C12环烷基。3.权利要求2的化合物，其为(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-羟基-苯基)哌啶-3-醇；1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶；(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-异丙基-苯基)哌啶-3-醇；(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基环己基)-哌啶-3-醇；2-(1-环癸基-哌啶-4-基)-苯酚；(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；1-环癸基-4-环己基-哌啶；(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-环癸基-哌啶-3-醇；1-环癸基-4-苯基-哌啶；(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇；和(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇。4.权利要求1-3任一项的化合物，用作治疗活性物质，特别...

【专利技术属性】
技术研发人员：A塞苏尔，T霍弗曼，S罗维尔，J维啻曼，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]