一种地塞米松２１－羟基物的生产工艺方法技术

一种地塞米松２１－羟基物的生产工艺方法，以中间体２１－醋酸酯（ＩＩ）为底物，用甲醇和氯仿混合溶媒作为溶剂对底物进行溶解，用碱作为催化剂进行水解反应，反应完全后用醋酸中和，将反应液减压浓缩至适量体积，降温，过滤，用水冲洗滤饼，干燥得２１－羟基物（Ｉ）。该工艺可缩短生产周期，提高２１－羟基物的质量和收率，减少２１－羟基物中杂质的含量。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及甾体药物的生产工艺，特别涉及地塞米松中间体的生产工艺。
技术介绍
地塞米松是一种重要的强效糖皮质激素，现有的合成工艺，具有合成路线长，工艺 复杂，收率低的缺点。 地塞米松21-羟基物(I)是一种合成地塞米松的重要中间体，Rl = -OH， R2 = _F或-H， R3 = -OH或-H， R4 = _CH3或_H。CH2OHC=0 (I)现有技术中合成式(I)化合物主要采用将中间体21-醋酸酯(II)水解的方法QH2OCOCH3(II) 传统制备式(I)化合物的生产工艺方法，为采用水解反应由式(II)化合物制得 以中间体21-醋酸酯为底物，将底物溶解于甲醇中，待全部溶清后加入碱催化剂进行水解 反应，反应完全后用醋酸中和，将反应液减压浓縮至适当体积，加入大量的水使结晶析出， 继续浓縮将甲醇蒸干后，降温，过滤，干燥；再进行一步精制，用适当体积的乙酸乙酯进行半 溶热洗，过滤，干燥，得21-羟基物。其缺点是在进行水解反应时，底物与生成的21-羟基物 长时间在碱性溶液状态下存在，容易造成甾体结构破坏；所用甲醇量很大，浓縮时间过长， 生成很多副产物，导致21-羟基物的质量和收率都不高。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术存在的问题与不足，提供一种新的地塞米松21-羟基物(I) 的生产工艺方法，以中间体21-醋酸酯(II)为底物，用甲醇和氯仿混合溶媒作为溶剂对底 物进行溶解，用碱作为催化剂进行水解反应，反应完全后用醋酸中和，将反应液减压浓縮至 适当体积，降温，过滤，用水冲洗滤饼，干燥得21-羟基物(I)。 CCOCH3 CH2OH(I):-0H或-H， R4 = -CH3或-H10 100 : 1，所述碱优选氢氧化钠、氢氧(II) 注其中Rl = -OH， R2 = -F或_H， R3 所述的溶媒优选体积比为甲醇氯仿 化钾。所述碱与底物的摩尔比优选i i. 5 : i。 由于反应过程中，生成的21-羟基物以稳定的结晶状态存在，甲醇用量大幅减少，浓縮时间减少，从而生成的副产物减少，并且由于水解反应及精制两步间歇操作改进为一步得到高纯度的21-羟基物，使产物的质量与收率得到了提高。 为了实现本专利技术的目的，本专利技术提供了如下技术方案 以中间体21-醋酸酯为底物，用甲醇和氯仿混合溶媒(体积比为10 : l ioo : i)作为溶剂对底物进行溶解，用碱作为催化剂进行水解反应，反应完全后用醋酸中和，将反应液减压浓縮至适当体积，降温，过滤，用水冲洗滤饼，干燥得21-羟基物。 本专利技术的优益效果可以通过下面的实验效果得到证实。 表1 :本专利技术地塞米松21-羟基物的生产工艺与现有技术效果比较 <formula>formula see original document page 4</formula><table>table see original document page 5</column></row><table> 注收率％= (21-羟基物产量X含量)+ (21-醋酸酯投料量X含量)X100% 提高含量％= (21-羟基物含量-对照21_羟基物含量)+对照21-羟基物含 量X100% 以上样品经高效液相色谱检测，色谱柱0DS-C18，10ii ，4. 6X250mm不锈钢柱；色 谱柱温度室温；检测波长:254nm ;流动相体积比乙腈:水=55 : 45 ;流速0. 8ml/min ; 样品浓度:3mg/ml ;进样量2iU。 通过对检测结果进行比较，可以发现采用本专利技术的工艺可在收率有所提高的同 时，有效降低副产物的含量，并显著提高产物的含量，大大降低了后续将要进行的精制工序 的成本。从而增加了该反应的经济性。同样，该水解工艺还可以应用于其他具有类似结构 的甾体药物生产中。具体实施例 实施例1 :<formula>formula see original document page 5</formula>(IIa) (Ia) 用21-醋酸酯(IIa) 10g，加入lmL氯仿和100mL甲醇升温至4(TC进行溶解，加入 40mllO^NaOH溶液进行水解反应，反应完全后用醋酸中和至ra二7，将反应液于35 4(TC 减压浓縮至适当体积，降温至0 l(TC ，过滤，用水冲洗滤饼，干燥得21-羟基物(Ia) 8. 3g， 含量96. 7%。实施例2 :(pH2OCOCH3( H2OHOHO…OH NaOH—CH3 _^HO(lib) (lb) 用21-醋酸酯(lib) 10g，加入5mL氯仿和lOOmL甲醇升温至4(TC进行溶解，加入40mllO^NaOH溶液进行水解反应，反应完全后用醋酸中和至ra二7，将反应液于35 4(TC减压浓縮至适当体积，降温至0 10°C ，过滤，用水冲洗滤饼，干燥得21-羟基物(lb) 8. 5g，含量96. 0%。 实施例3 :CH2OCOCH3 CH2OH(lie) (Ic) 用21-醋酸酯(1Ic)10g，加入10mL氯仿和100mL甲醇升温至4(TC进行溶解，加入40mllO^NaOH溶液进行水解反应，反应完全后用醋酸中和至ra二7，将反应液于35 4(TC减压浓縮至适当体积，降温至0 l(TC ，过滤，用水冲洗滤饼，干燥得21-羟基物(Ic) 8. 4g，含量96. 3%。权利要求一种式(I)化合物的生产工艺方法，以(II)化合物为底物，采用碱催化水解得到式(I)化合物，反应结束后用酸中和过量的碱，浓缩，过滤，干燥，其特征在于用甲醇和氯仿混合溶媒作为溶剂对底物进行溶解，水解反应在该混合溶媒中进行；其中R1＝-OH，R2＝-F或-H，R3＝-OH或-H，R4＝-CH3或-H。F200810153610XC0000011.tif2. 如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述的碱优选氢氧化钠和/或氢氧化钾，所述的碱所述碱与底物的摩尔比优选i 1.5 : i。3. 如权利要求1或2所述的合成工艺，其特征是所述反应结束后中和酸优选醋酸。4. 如权利要求1至3中任一所述的合成工艺，其特征是所述混和溶媒体积比为甲醇氯仿=io ioo : i。全文摘要，以中间体21-醋酸酯(II)为底物，用甲醇和氯仿混合溶媒作为溶剂对底物进行溶解，用碱作为催化剂进行水解反应，反应完全后用醋酸中和，将反应液减压浓缩至适量体积，降温，过滤，用水冲洗滤饼，干燥得21-羟基物(I)。该工艺可缩短生产周期，提高21-羟基物的质量和收率，减少21-羟基物中杂质的含量。文档编号C07J5/00GK101759744SQ200810153610公开日2010年6月30日 申请日期2008年11月28日 优先权日2008年11月28日专利技术者李健, 王福军, 蒋基平, 蒋晓芸 申请人:天津金耀集团有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物的生产工艺方法，以（Ⅱ）化合物为底物，采用碱催化水解得到式（Ⅰ）化合物，反应结束后用酸中和过量的碱，浓缩，过滤，干燥，其特征在于：用甲醇和氯仿混合溶媒作为溶剂对底物进行溶解，水解反应在该混合溶媒中进行；其中Ｒ１＝－ＯＨ，Ｒ２＝－Ｆ或－Ｈ，Ｒ３＝－ＯＨ或－Ｈ，Ｒ４＝－ＣＨ３或－Ｈ。　　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王福军，蒋基平，蒋晓芸，李健，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]