一种α，β－醛酮衍生物、其制备方法及其抗耐药菌病原体及幽门螺杆菌活性技术

本发明专利技术提供了一种具有结构式（Ｉ）的α或β－醛酮衍生物、其制备方法。本发明专利技术所述α或β－醛酮衍生物具有抗耐药菌病原体及幽门螺杆菌活性，可用于制备抗耐药菌的药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物，具体地说，涉及一种芳香a或|3 _醛酮衍生物、其制备方 法及其抗耐药菌病原体及幽门螺杆菌活性。 目前，致病菌感染性疾病仍处高发态势。我国是世界上滥用抗生素最严重的国家 之一，WH0在国际范围内调查显示，住院患者抗菌药物使用约30X，而我国住院患者中抗生 素使用率高达80 90% ，其中使用广谱抗生素或联合使用两种以上抗生素占58% ，据不完 全统计，我国目前使用量、销售量排在前15位的药品中，有10种是抗生素。2002年，我国医 院用抗感染药物市场规模达到了 345亿元人民币，以26. 5%的市场份额高居医院用药大类 中的榜首。 同时，我国人类使用抗生素与动物使用抗生素发生许多重叠，抗生素在畜牧业中 的大量使用(如据不完全统计，每年我国作为饲料添加剂的喹诺酮类抗生素用量高达4000 吨以上)，导致在环境中大量的抗生素释放和耐药细菌的驯化与进化。 我国临床分离的一些细菌对多种抗菌药物的耐药性已居世界首位，耐青霉素的肺 炎链球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、肠球菌、真菌等多种耐药菌相继出现。抗 生素的滥用还往往造成感染的病原诊断失败，我国医院里感染性疾病细菌培养阳性率极 低，以致影响正确选用抗生素治疗，临床上不能做出病原诊断，反过来又使盲目应用抗生素 增加，形成恶性循环，以至于耐药菌产生的速度远大于新药的研发。 鱼腥草素(癸酰乙醛)是来源于鱼腥草的有效单体成分，七十年代已完成了人工 的化学合成，现代药理研究表明，具有广谱的抗菌活性，药效团为13 -醛酮结构，在我国已 经作为注射液等剂型正式上市。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种芳香a或13 _醛酮衍生物。 本专利技术的另一 目的是提供一种芳香a或13 _醛酮衍生物的制备方法。 本专利技术的再一目的是提供一种芳香a或e-醛酮衍生物抗耐药菌病原体及幽门螺杆菌活性。 为了实现本专利技术目的，本专利技术的具有结构式(I)的芳香a或e-醛酮衍生物 其中，m二i 6，n二o，1，1^为邻间对或二取代基，定义为H、卤素、芳基或取代芳
技术介绍
3基、1 6个碳的烷基或烷氧基、烯基或烯氧、炔或炔氧。R2为氧或烷氧肟，其中肟基为1 6个C的烷基或节基。 优选的是，1^为邻间对或二取代基，定义为卤素或1 6个碳的烷基；R2为甲氧肟 或乙氧肟。 更优选的是，5- (4-溴代苯基)-3-氧代-4-戊烯醛，7- (4-溴_2_氟代苯基)_3_氧 代_4， 6-庚二烯醛，4- (4-乙基苯基)-2-氧代-3- 丁烯-1-甲氧基肟，6- (4-苯乙基)-2-氧 代-3， 5-己二烯-1-甲氧基肟，具体结构如下 本专利技术所述芳香a或e-醛酮衍生物的制备方法，按如下反应式进行 1)当m = 1时， 0 0 0 0R尸F, Br， Ar, CnH2n+1， GnH2lv1, CnH2州X(X为卤素),OCnH2n+1, OCnH2w， Ar, ArO， CnH2n.3, OCnH2lv3 (n=1~6) R= H, CH3, C2H5, PhCH2 k=0~1 i)先将取代的苯甲醛与过量的丙酮在碱性条件下进行冰浴0. 5 1小时，然后在 室温下反应5 8小时，得4-取代苯基-3-烯_ 丁酮； ii)在碱性条件下，在甲苯中4-取代苯基-3-烯-丁酮与甲酸乙酯反应，得a或 e-醛酮。 其中a或e-醛酮还可进一步与烷氧基胺盐酸盐在室温下反应得a或|3 -醛酮 衍生物。 步骤1)中碱性条件为pH为8 10。 步骤2)中碱性条件为pH为8 10。 2)当m = 2 6时， 具体地说，其包括如下步骤49ff0R R尸F'Br,Ar,CyWdL R0NH2 HCI, ^VNA-Ah C。H2nX. OCnh2n+1, OCnh2lv1, Ar, i [J J k ArO,CnH2n-3,OCnH2n-3n=1~6R1 R= H, CH3, C2H5, PhCH2m=2~6 k=0~l 具体地说，其包括如下步骤 i)先将取代的苯甲醛与乙醛在碱性条件下进行縮合反应，在碱性条件下进行冰浴0. 5 1小时，然后在室温下反应5 8小时，得多烯酮(烯键为2 6); ii)在碱性条件下，在甲苯中多烯酮与甲酸乙酯反应，得a或e-醛酮。 其中a或e-醛酮还可进一步与烷氧基胺盐酸盐在室温下反应得a或p-醛酮衍生物。 经体外活性实验，本专利技术所述的芳香a或P-醛酮衍生物具有抗耐药菌病原体 (尤其是耐药金葡萄球菌)及幽门螺杆菌活性，可作为制备抗耐药菌的药物。具体实施例方式以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。 实施例1 4- (4-溴代苯基)-3- 丁烯-2-酮(I_l) 在反应瓶中，加入溴苯甲醛(10mmol)、10X氢氧化钠溶液10ml、丙酮20mL，于0 5t:下，搅拌反应，TLC示踪反应进程，0. 5h后改为室温搅拌，6h反应毕。反应液用乙酸调节pH4 5 ，减压浓縮，冷却，向剩余物中加入乙醚30ml ，搅拌，静置，分出有机层，依次用5 %的碳酸钠溶液(3X20mL)和水(2X20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后滤液减压蒸除溶剂(温度小于30°C )，得产物4-(4-溴代苯基)_3- 丁烯-2-酮(1-1)。 力NMR (400MHz ， CDC13) 2. 30 (3H， s， CH3) ， 6. 67 (1H， d， CH)，6.92 7. 30 (4H， m，Ph-4H) ， 7. 62 (1H， d， CH) ;MS (m/z) 165 (M+l) +。 实施例2 5- (4-溴代苯基)-3-氧代_4_戊烯醛(I_2) 向4-(4-溴代苯基)-丁-3-烯-2-酮(I-l，lOmmol)中加入20mL干燥的甲苯，电磁搅拌，物料溶解，加入金属钠(15mmo1)，冰水浴冷却下，滴加甲酸乙酯(20mmo1)(经干燥重蒸处理)的5mL甲苯溶液，30min滴完，保温30min，于室温下反应至钠完全消失。抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，干燥后，溶于水，以5%盐酸调至pH为3 4，以二氯甲烷萃取(3X 50mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂(温度小于30°C )，剩余物以石油醚(60 90°C )重结晶，干燥后得产物5- (4-溴代苯基)-3-氧代-4-戊烯醛(1-2)。 实施例3 5- (4-溴代苯基)-3-氧代_4_戊烯_1_甲氧基肟(1-3) 将5-(4-溴代苯基)_3-氧代-4-烯基-戊醛(1-2， lOmmol)溶解于乙醇(50ml)中，于室温搅拌下加入0. lmol烷氧基胺盐酸盐，加入0. lmol经过干燥的三乙胺，于室温下反应，TLC跟踪反应。反应完毕，减压蒸除溶剂，剩余物以石油醚(60 90°C )和乙酸乙酯5重结晶，干燥后得产物(1-3)。 力NMR (400MHz ， CDC13) 3. 03 (2H， d， CH2) ， 3. 89 (3H， s， 0CH3) ， 6. 76 (1H， d， CH) ， 6. 89 7. 36 (4H， m， Ph_4H) ， 7. 48 7. 61 (2H， m， CH) ， 9. 72 (1H， t， CH0) ;MS (m/z) 222 (M+l) +。 实施例4 4- 本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有结构式（Ⅰ）的α或β－醛酮衍生物：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中，ｍ＝１～６，ｎ＝０，１；Ｒ↓［１］为邻间对或二取代基，定义为Ｈ、卤素、芳基或取代芳基、１～６个碳的烷基或烷氧基、烯基或烯氧、炔或炔氧；Ｒ↓［２］为氧或烷氧肟，其中肟基为１～６个Ｃ的烷基或苄基。

【技术特征摘要】
具有结构式(I)的α或β-醛酮衍生物其中，m＝1～6，n＝0，1；R1为邻间对或二取代基，定义为H、卤素、芳基或取代芳基、1～6个碳的烷基或烷氧基、烯基或烯氧、炔或炔氧；R2为氧或烷氧肟，其中肟基为1～6个C的烷基或苄基。F2009102044094C0000011.tif2. 根据权利要求l所述的a或e-醛酮衍生物，其特征在于，&为邻间对或二取代基， 定义为卤素或1 6个碳的烷基；R2为甲氧肟或乙氧肟。3. 根据权利要求1或2所述的a或P-醛酮衍生物，其特征在于，a或|3 -醛酮衍生 物为4- (4-乙基苯基)-2-氧代-3- 丁烯-1-甲氧基肟，6- (4-苯乙基)-2-氧代-3， 5-己 二烯-l-甲氧基肟。4. 制备权利要求1-3任意一项所述的a或P-醛酮衍生物的方法，其特征在于，其包 括如下步骤i) 先将取代的苯甲醛与过量的丙酮在碱性...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉成，郭欣，王菊仙，白晓光，李祎亮，安智娇，许乐幸，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]