一种α,β-醛酮衍生物、其制备方法及其抗耐药菌病原体及幽门螺杆菌活性技术

技术编号:4193009 阅读:225 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术提供了一种具有结构式(I)的α或β-醛酮衍生物、其制备方法。本发明专利技术所述α或β-醛酮衍生物具有抗耐药菌病原体及幽门螺杆菌活性,可用于制备抗耐药菌的药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物,具体地说,涉及一种芳香a或|3 _醛酮衍生物、其制备方 法及其抗耐药菌病原体及幽门螺杆菌活性。 目前,致病菌感染性疾病仍处高发态势。我国是世界上滥用抗生素最严重的国家 之一,WH0在国际范围内调查显示,住院患者抗菌药物使用约30X,而我国住院患者中抗生 素使用率高达80 90% ,其中使用广谱抗生素或联合使用两种以上抗生素占58% ,据不完 全统计,我国目前使用量、销售量排在前15位的药品中,有10种是抗生素。2002年,我国医 院用抗感染药物市场规模达到了 345亿元人民币,以26. 5%的市场份额高居医院用药大类 中的榜首。 同时,我国人类使用抗生素与动物使用抗生素发生许多重叠,抗生素在畜牧业中 的大量使用(如据不完全统计,每年我国作为饲料添加剂的喹诺酮类抗生素用量高达4000 吨以上),导致在环境中大量的抗生素释放和耐药细菌的驯化与进化。 我国临床分离的一些细菌对多种抗菌药物的耐药性已居世界首位,耐青霉素的肺 炎链球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、肠球菌、真菌等多种耐药菌相继出现。抗 生素的滥用还往往造成感染的病原诊断失败,我国医院里感染性疾病细菌培养阳性率极 低,以致影响正确选用抗生素治疗,临床上不能做出病原诊断,反过来又使盲目应用抗生素 增加,形成恶性循环,以至于耐药菌产生的速度远大于新药的研发。 鱼腥草素(癸酰乙醛)是来源于鱼腥草的有效单体成分,七十年代已完成了人工 的化学合成,现代药理研究表明,具有广谱的抗菌活性,药效团为13 -醛酮结构,在我国已 经作为注射液等剂型正式上市。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种芳香a或13 _醛酮衍生物。 本专利技术的另一 目的是提供一种芳香a或13 _醛酮衍生物的制备方法。 本专利技术的再一目的是提供一种芳香a或e-醛酮衍生物抗耐药菌病原体及幽门螺杆菌活性。 为了实现本专利技术目的,本专利技术的具有结构式(I)的芳香a或e-醛酮衍生物 其中,m二i 6,n二o,1,1^为邻间对或二取代基,定义为H、卤素、芳基或取代芳
技术介绍
3基、1 6个碳的烷基或烷氧基、烯基或烯氧、炔或炔氧。R2为氧或烷氧肟,其中肟基为1 6个C的烷基或节基。 优选的是,1^为邻间对或二取代基,定义为卤素或1 6个碳的烷基;R2为甲氧肟 或乙氧肟。 更优选的是,5- (4-溴代苯基)-3-氧代-4-戊烯醛,7- (4-溴_2_氟代苯基)_3_氧 代_4, 6-庚二烯醛,4- (4-乙基苯基)-2-氧代-3- 丁烯-1-甲氧基肟,6- (4-苯乙基)-2-氧 代-3, 5-己二烯-1-甲氧基肟,具体结构如下 本专利技术所述芳香a或e-醛酮衍生物的制备方法,按如下反应式进行 1)当m = 1时, 0 0 0 0R尸F, Br, Ar, CnH2n+1, GnH2lv1, CnH2州X(X为卤素),OCnH2n+1, OCnH2w, Ar, ArO, CnH2n.3, OCnH2lv3 (n=1~6) R= H, CH3, C2H5, PhCH2 k=0~1 i)先将取代的苯甲醛与过量的丙酮在碱性条件下进行冰浴0. 5 1小时,然后在 室温下反应5 8小时,得4-取代苯基-3-烯_ 丁酮; ii)在碱性条件下,在甲苯中4-取代苯基-3-烯-丁酮与甲酸乙酯反应,得a或 e-醛酮。 其中a或e-醛酮还可进一步与烷氧基胺盐酸盐在室温下反应得a或|3 -醛酮 衍生物。 步骤1)中碱性条件为pH为8 10。 步骤2)中碱性条件为pH为8 10。 2)当m = 2 6时, 具体地说,其包括如下步骤49ff0R R尸F'Br,Ar,CyWdL R0NH2 HCI, ^VNA-Ah C。H2nX. OCnh2n+1, OCnh2lv1, Ar, i [J J k ArO,CnH2n-3,OCnH2n-3n=1~6R1 R= H, CH3, C2H5, PhCH2m=2~6 k=0~l 具体地说,其包括如下步骤 i)先将取代的苯甲醛与乙醛在碱性条件下进行縮合反应,在碱性条件下进行冰浴0. 5 1小时,然后在室温下反应5 8小时,得多烯酮(烯键为2 6); ii)在碱性条件下,在甲苯中多烯酮与甲酸乙酯反应,得a或e-醛酮。 其中a或e-醛酮还可进一步与烷氧基胺盐酸盐在室温下反应得a或p-醛酮衍生物。 经体外活性实验,本专利技术所述的芳香a或P-醛酮衍生物具有抗耐药菌病原体 (尤其是耐药金葡萄球菌)及幽门螺杆菌活性,可作为制备抗耐药菌的药物。具体实施例方式以下实施例用于说明本专利技术,但不用来限制本专利技术的范围。 实施例1 4- (4-溴代苯基)-3- 丁烯-2-酮(I_l) 在反应瓶中,加入溴苯甲醛(10mmol)、10X氢氧化钠溶液10ml、丙酮20mL,于0 5t:下,搅拌反应,TLC示踪反应进程,0. 5h后改为室温搅拌,6h反应毕。反应液用乙酸调节pH4 5 ,减压浓縮,冷却,向剩余物中加入乙醚30ml ,搅拌,静置,分出有机层,依次用5 %的碳酸钠溶液(3X20mL)和水(2X20mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,滤除干燥剂后滤液减压蒸除溶剂(温度小于30°C ),得产物4-(4-溴代苯基)_3- 丁烯-2-酮(1-1)。 力NMR (400MHz , CDC13) 2. 30 (3H, s, CH3) , 6. 67 (1H, d, CH),6.92 7. 30 (4H, m,Ph-4H) , 7. 62 (1H, d, CH) ;MS (m/z) 165 (M+l) +。 实施例2 5- (4-溴代苯基)-3-氧代_4_戊烯醛(I_2) 向4-(4-溴代苯基)-丁-3-烯-2-酮(I-l,lOmmol)中加入20mL干燥的甲苯,电磁搅拌,物料溶解,加入金属钠(15mmo1),冰水浴冷却下,滴加甲酸乙酯(20mmo1)(经干燥重蒸处理)的5mL甲苯溶液,30min滴完,保温30min,于室温下反应至钠完全消失。抽滤,滤饼用二氯甲烷洗涤,干燥后,溶于水,以5%盐酸调至pH为3 4,以二氯甲烷萃取(3X 50mL),无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂(温度小于30°C ),剩余物以石油醚(60 90°C )重结晶,干燥后得产物5- (4-溴代苯基)-3-氧代-4-戊烯醛(1-2)。 实施例3 5- (4-溴代苯基)-3-氧代_4_戊烯_1_甲氧基肟(1-3) 将5-(4-溴代苯基)_3-氧代-4-烯基-戊醛(1-2, lOmmol)溶解于乙醇(50ml)中,于室温搅拌下加入0. lmol烷氧基胺盐酸盐,加入0. lmol经过干燥的三乙胺,于室温下反应,TLC跟踪反应。反应完毕,减压蒸除溶剂,剩余物以石油醚(60 90°C )和乙酸乙酯5重结晶,干燥后得产物(1-3)。 力NMR (400MHz , CDC13) 3. 03 (2H, d, CH2) , 3. 89 (3H, s, 0CH3) , 6. 76 (1H, d, CH) , 6. 89 7. 36 (4H, m, Ph_4H) , 7. 48 7. 61 (2H, m, CH) , 9. 72 (1H, t, CH0) ;MS (m/z) 222 (M+l) +。 实施例4 4- 本文档来自技高网
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【技术保护点】
具有结构式(Ⅰ)的α或β-醛酮衍生物:  *** (Ⅰ)  其中,m=1~6,n=0,1;R↓[1]为邻间对或二取代基,定义为H、卤素、芳基或取代芳基、1~6个碳的烷基或烷氧基、烯基或烯氧、炔或炔氧;R↓[2]为氧或烷氧肟,其中肟基为1~6个C的烷基或苄基。

【技术特征摘要】
具有结构式(I)的α或β-醛酮衍生物其中,m=1~6,n=0,1;R1为邻间对或二取代基,定义为H、卤素、芳基或取代芳基、1~6个碳的烷基或烷氧基、烯基或烯氧、炔或炔氧;R2为氧或烷氧肟,其中肟基为1~6个C的烷基或苄基。F2009102044094C0000011.tif2. 根据权利要求l所述的a或e-醛酮衍生物,其特征在于,&为邻间对或二取代基, 定义为卤素或1 6个碳的烷基;R2为甲氧肟或乙氧肟。3. 根据权利要求1或2所述的a或P-醛酮衍生物,其特征在于,a或|3 -醛酮衍生 物为4- (4-乙基苯基)-2-氧代-3- 丁烯-1-甲氧基肟,6- (4-苯乙基)-2-氧代-3, 5-己 二烯-l-甲氧基肟。4. 制备权利要求1-3任意一项所述的a或P-醛酮衍生物的方法,其特征在于,其包 括如下步骤i) 先将取代的苯甲醛与过量的丙酮在碱性...

【专利技术属性】
技术研发人员:王玉成郭欣王菊仙白晓光李祎亮安智娇许乐幸
申请(专利权)人:中国医学科学院医药生物技术研究所
类型:发明
国别省市:11[中国|北京]

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