一种降低阿托伐他汀中间体内杂质的方法技术

技术编号:4191536 阅读:243 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
一种控制降血脂药物阿托伐他汀中间体内杂质的方法,该方法是通过以下技术方案实现的:投料、加催化剂、加脱水剂、加热、保温反应、降温、结晶、分离去除脱水剂、离心、产品。它是通过向反应体系内加入脱水剂来控制体系内的水份,从而抑制反应体系内脱氟杂质的产生,使体系内脱氟杂质含量控制在0.1%以下,产品含量达99.0%以上。加入的脱水剂可以是中性脱水剂和非中性脱水剂,中性脱水剂分子筛、无水硫酸镁能达到更好的脱水效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及,属医药中间体生产方法
,尤其是与降低4-氟-a-[2-甲基-l-氧丙基]-Y-氧代-N, p-二苯基苯 丁酰胺中的脱氟杂质有关。
技术介绍
目前,阿托伐他汀中间体的合成方法为投料、加催化剂、加热、保温反应、降温、结晶、离心、产品。在生成目标产物的同时,由于反应体系微量水份的存在,生成部分脱氟杂 质,从而增加后续分离工艺的难度,严重影响目标产物的质量。WO2007/029217公开了一种控制脱氟杂质含量的方法,指出了水的存在造 成脱氟杂质的产生。该专利中提出控制水份的方法是用非酮溶剂(如四氢呋喃) 冲洗并烘干反应设备,但该专利只是保证了反应前设备中没有水份的存在,只 能将脱氟杂质控制在0.45%左右,还需要进行一次或多次重结晶,而且如果脱氟 杂质超过0.45%,就无法用重结晶除去,严重影响产品质量。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供了,利用 该方法可有效减少反应体系内的水份,从而降低脱氟杂质的含量,提高产品质为实现本专利技术的目的采取了以下技术方案投料、加催化剂、加脱水剂、加热、保温反应、降温、结晶、分离去除脱 水剂、离心、产品。即向反应体系中加入脱水剂控制反应体系内的水份,使产品中脱氟杂质的含 量控制在0.1%以下。加入的脱水剂可以是中性脱水剂或非中性脱水剂,且不改变反应体系的酸 碱性。优选中性脱水剂。中性脱水剂可以是硅胶,复合纤维素干燥剂,分子筛,无水硫酸钠,无水 硫酸镁等中的一种或几种。优选分子筛、无水硫酸镁。非中性脱水剂可以是五氧化二磷和钠、钾、钙、氧化钠、氧化钾、氧化钙等中的一种或几种。优选钙、氧化钙。加入脱水剂的量是所投主原料(4-甲基-3-氧代-1^-苯基-2-(苯甲烯基)戊酰 胺)的量的5% 30%.本专利技术工艺中分离去除脱水剂是通过离心、水洗等方法实现的。具体实施例方式参考以下实例能够更好地理解本专利技术,但本专利技术不局限于以下实例。实例1:向2000 L干燥洁净的反应釜内依次投入370kg 4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯 甲烯基)戊酰胺、80kg分子筛、70kg催化剂、468kg对氟苯甲醛,打开氮气保 护装置,启动搅拌,加热至内温80-85C,保温反应3小时,降温至60-7(TC滴 入三乙胺;加热至75-79。C搅拌反应4小时;滴入异丙醇,搅拌降温至35士5。C, 冷却降温至0-5°C ,搅拌降温2小时以上,离心去除分子筛,结晶得产品约500 kg, 取样HPLC检测主含量99.50%,脱氟杂质0.016%。 实例2:向2000L干燥洁净的反应釜内依次投入370kg4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯 甲烯基)戊酰胺、100kg无水硫酸镁、70kg催化剂、468kg对氟苯甲醛,打开 氮气保护装置,启动搅拌,加热至内温80-85°C,保温反应3小时,降温至60-70°C 滴入三乙胺;加热至75-79'C搅拌反应4小时;滴入异丙醇,搅拌降温至35±5°C, 冷却降温至0-5。C,搅拌降温2小时以上,结晶得粗品约620kg,粗品溶解,水 洗去除硫酸镁,结晶,离心得产品约510kg,取样HPLC检测主含量99.32%, 脱氟杂质0.077%。 实例3:向2000 L干燥洁净的反应釜内依次投入370kg 4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯 甲烯基)戊酰胺、100kg氧化钙、70kg催化剂、468kg对氟苯甲醛,打开氮气 保护装置,启动搅拌,加热至内温80-85°C,保温反应3小时,降温至60-70'C 滴入三乙胺;加热至75-79。C搅拌反应4小时;滴入异丙醇,搅拌降温至35士5。C, 冷却降温至0-5。C,搅拌降温2小时以上,结晶得粗品约620kg,粗品溶解,水 洗去除氧化钙,结晶,离心得产品约520kg,取样HPLC检测主含量99.20%, 脱氟杂质0.17%,重结晶至脱氟杂质<0.1%即可。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种控制阿托伐他汀中间体内杂质的方法,其特征在于:向反应体系中加入脱水剂,控制反应体系内的水份,从而抑制脱氟杂质的产生,使脱氟杂质含量控制在0.1%以下。

【技术特征摘要】
1、一种控制阿托伐他汀中间体内杂质的方法,其特征在于向反应体系中加入脱水剂,控制反应体系内的水份,从而抑制脱氟杂质的产生,使脱氟杂质含量控制在0.1%以下。2、 据权利要求1所述的方法,其特征在于所述采用的脱水剂可以是中性脱水 剂或非中性脱水剂。3、 据权利要求2所述的方法,其特征在于所述采用的脱水剂优选中性脱水剂。4、 据权利要求3所述的方法,其特征在于所述采用的中性脱水剂可以是硅胶, 复合纤维素干燥剂,分子筛,无水硫酸钠,无水硫酸镁等中的一种或几种。5、 据权利要求4所述...

【专利技术属性】
技术研发人员:王尚启尚杰超路明罗明刘玉层滕海鸽
申请(专利权)人:河南豫辰精细化工有限公司
类型:发明
国别省市:41[中国|河南]

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