本发明专利技术涉及一种Ｎ－烷基取代－咪唑－５－羧酸／酯类化合物的工业化方法。本发明专利技术以常规、易得的三聚氯氰为原料，与ＤＭＦ作用生成黄金试剂，再与烷基取代甘氨酸酯在碱性条件下关环得到Ｎ－烷基取代－咪唑－５－羧酸酯，水解可得到Ｎ－烷基取代－咪唑－５－羧酸。本发明专利技术解决了现有技术中路线长，收率低，纯化困难，无法规模化生产的问题，可实现规模化的工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种有效合成N-烷基取代-咪唑-5-羧酸/酯类化合物的工业化方法。
技术介绍
咪唑类化合物为最常用的药物中间体，N-烷基取代-咪唑-5-羧酸/酯类化合物 是其中重要的一类，但是到目前为止并没有有效的制备这一产品的工业合成方法 文献中曾报道了下述制备方法，方法一，以N-烷基取代-咪唑为原料，丁基锂处 理，拔掉活性氢，通入二氧化碳，生成羧酸(丄Am.C/7em.Soc, 79, 1957， 49224926);方法二， 1-N-垸基取代-咪唑-4,5-二羧酸在醋酐中加热回流脱羧得 目标产物(Sy她es/s; EN;10,1988, 767-771 )。文献合成路线1: f NN/R1, n-BuU2, C02R —画methyl, ethyl上述合成路线1不适用于工业规模批量反应，这是因为(a) 所使用原料较昂贵，成本高，例如，必须用到正丁基锂；(b) 反应需要在低温下进行，操作不方便；(C)产物2与产物3生成比例近1: 1，目标产物3难以纯化 文献合成路线2:NC、/NH2NC NH2(eto>3cNC、NC M 5NC\ HOOC、 广n■N》(MeO亂，》 ) 1)5N國, }》 —*'ZNaHC03 NC八n乂 2) HCI H。OC入w, HCT 68离；上述合成路线2不适用于工业规模批量反应，这是因为(a) 步骤长；(b) 化合物7在水中溶解度非常好，但在有机溶剂中溶解度非常差，难以分 (C)反应生成的副产物较难除去，产物纯度不高。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种整体收率较高、制备成本较低的N-烷基取代-咪唑 -5-羧酸/酯类化合物的工业化制备方法。主要解决现有N-烷基取代-咪啤-5-羧酸 酸/酯类化合物制备工艺中路线长，收率低，纯化困难，无法规模化生产的技术 问题。本专利技术的技术方案本专利技术以常规、易得的三聚氯氰为原料，与N， N-二甲基甲酰胺(DMF)作 用生成N-(((z:甲胺基)甲烯胺基)甲烯基)-N-二甲基氯化铵(黄金试剂)，再与烷 基取代甘氨酸酯在碱性条件下关环得到N-烷基取代-咪唑-5-羧酸酯，水解可得到 N-垸基取代-咪唑-5-羧酸。本专利技术的具体合成工艺如下<formula>formula see original document page 4</formula>在上述工艺过程中，我们首先应用三聚氯氰和DMF反应生成N-(((二甲胺基)甲 烯胺基)甲烯基)-N-二甲基氯化铵(黄金试剂)。黄金试剂再与垸基取代甘氨酸酯 在碱性条件下关环得到N-烷基取代-咪唑-5-羧酸酯，酯再进行水解得到羧酸。在黄金试剂制备中三聚氯氰和DMF作为反应底物，反应溶剂选自甲基叔丁 基醚、二氧六环或四氢呋喃中的一种，反应温度为0t — 100t，优选起始反应温 度为50"C—60"C;反应后冷却过滤直接得产物。在关环反应中，碱为选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或钠氢中的一 种，催化剂为草酸二甲酯，反应溶剂为选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃或二氧六环 中的一种。鹏温度为0"C—100°C，优选起始反应温度为室温(20°C —30°C)。在 所述的关环反应中，其后处理特征为高真空蒸馏，温度50-200°C，真空度0.5 mmHg-10 mmHg 。在水解反应中，水解反应所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的 一种，反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮或四氢呋喃中的一种，温度为室温至 780C 。其中烷基取代甘氨酸酯，简单的烷基取代化合物如甲基甘氨酸酯、乙基甘氨 酸酯或苄基甘氨酸酯等可从市场上直接购得，复杂的烷基取代化合物可通过卤代 垸烃或醛基化合物和甘氨酸酯反应方便得到，还可以通过烷基氨与溴代乙酸乙 酯反应得到。烷基取代甘氨酸酯中优选烷基取代基为C1-C20烷基。更优选的烷 基取代基为C1-C10垸基。本专利技术的有益效果本专利技术反应工艺选择合理，采用了经济易得、能规模化生产的三聚氯氰为原料，与DMF作用生成黄金试剂，再与烷基取代甘氨酸酯在碱性条件下关环得到 N-烷基取代-咪唑-5-羧酸酯，水解可得到N-烷基取代-咪唑-5-羧酸，其总体收率 达到50 70%。本专利技术反应容易控制，制备成本较低，且中间体可以通过重结晶 提纯，产品可以通过蒸馏提纯，因此可进行大规模的工业化生产。具体实施例方式下列实施例有助于了解本专利技术，但不局限于本
技术实现思路
。实施例1N-(((二甲胺基)甲烯胺基)甲烯基)-N-二甲基氯化铵(黄金试剂)的合成三聚氯氰(280 g)和N，N-二甲基甲酰胺(720 g)加入1， 4 二氧六环(1500 mL)，加热到65'C，反应一个小时，再加热到75-85匸，反应二小时。冷却至室 温，过滤，用1,4二氧六环(1000mL)洗涤滤饼，真空下低温烘干，得到650 g产品，产率81%。 1HNMR (400MHz， CDCI3): S 9.58 (s, 2H, CH，CH), 3.35 (s, 6H， C2H6), 3.17 (s, 6H, CH3， CH3)1一甲基咪唑一5—甲酸乙酯的合成将甲基甘氨酸乙酯盐酸盐(100g)加入叔丁基甲醚(2500 mL)，再加入草 酸二甲酯G0g)和新鲜制备的30%的乙醇钠乙醇溶液(900 mL)。向体系通入 氮气，同时加入黄金试剂(150g)，让反应在氮气流中发生。加热到30'C反应24 小时。7賴卩到室温，过滤it液蒸干并减压蒸馏(78-80 °C/1 mmHg)得到50 g 产品，产率52.8 %。 Vl NMR (400MHz， CDCI3): S 7.65 (s, 1H, CH)， 7.47 (s, 1H， CH), 4.25 (m, 2H, CH2), 3.84 (s, 3H, CH3), 1.30(m, 3H， CH3)实施例2乙基甘氨酸乙酯盐酸盐的合成将乙基氨(45 g)溶于乙醇(400 mL)，加入碳酸钾(70 g)。在冰浴的条件 下缓慢滴加溴乙酸乙酯(83 g)，滴加完毕后在室温(10-15°C)的条件下反应3 小时。过滤，蒸干有机溶剂，静置分层，分掉下层水相。上层有机物加入2N的氯 化氢的1，4-二氧六环溶液(500 mL)，室温搅拌半小时，过滤，用1,4-二氧六环 (500mL)洗涤得到60g产品，产率72%。1H NMR (400MHz， DMSO-cfe): S 9.48 (s， 2H, NH,HCI)， 4.20 (m, 2H, CH2)， 3.90 (m， 2H, CH2)， 2.93 (m, 2H， CH2), 1.19 (m， 6H, CH3, CH3)1一乙基咪唑一5—甲酸乙酯的合成将乙基甘氨酸乙酯盐酸盐(60g)加入叔丁基甲醚(650mL),再加入草酸 二甲酯(10 g)和新鲜制备的30%的乙醇钠乙醇溶液(250 mL)。向体系通入氮 气，同时加入黄金试剂(92g)，让反应在氮气流中发生。力tl热到3(TC反应24小 时。冷却到室温，过滤滤液蒸干并减压蒸馏(105-11CTC/1 mmHg)得到30g产 品，产率50%。 1HNMR (400MHz， CDCI3): S 7.70 (s, 1H， CH), 7.57 (s, 1H, CH)' 4.30 (m, 4H, CH2, CH本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种Ｎ－烷基取代－咪唑－５－羧酸／酯类化合物的工业化制备方法，其特征是三聚氯氰为原料，与Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺作用生成Ｎ－（（（二甲胺基）甲烯胺基）甲烯基）－Ｎ－二甲基氯化铵，再与烷基取代甘氨酸酯在碱性条件下关环得到Ｎ－烷基取代－咪唑－５－羧酸酯，水解可得到Ｎ－烷基取代－咪唑－５－羧酸。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：神小明，施峰，顾虹，唐苏翰，李革，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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