本发明专利技术提供了一种合成１，２，６，７－四氢－８Ｈ－茚并［５，４－ｂ］呋喃－８－酮的方法，包括步骤：ａ．使化合物ＩＩＩ在适当的溶剂中发生Ｃｌａｉｓｅｎ重排反应生成化合物ＩＶ；ｂ．使化合物ＩＶ在低温下通入臭氧进行反应，之后再加入硼氢化钠或硼氢化钾进行还原反应得到化合物Ｖ；ｃ．将化合物Ｖ与甲烷磺酰氯或对甲苯磺酰氯在吡啶中进行反应，从而得到化合物ＶＩ和化合物ＶＩＩ；ｄ．将化合物ＶＩ和／或化合物ＶＩＩ溶解在适当的反应溶剂中，加入适当有机碱，升高温度进行反应，冷却，然后加入稀盐酸洗涤，蒸干溶剂后得到化合物Ｉ即１，２，６，７－四氢－８Ｈ－茚并［５，４－ｂ］呋喃－８－酮，本发明专利技术合成路线简短、操作简便、成本低、产率高、易于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
,2,6,7-四氢-8H-茚并呋喃-8-酮的方法
本专利技术涉及化合物制备
，特別涉及雷美替胺中间体制备
，更具体地， 是指一种,2,6,7-四氢-8//-茚并呋喃-8-@同的方法。
技术介绍
雷美替胺是由日本武田公司研发的一种口服催眠药物，于2005年7月经美国FDA批准 上市。雷美替胺是第一个用于治疗失眠的褪黑色素受体激动剂，主要用于治疗难以入睡型失 眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。化合物"1,2,6,7-四氢-8界茚并呋喃-8-酮，，(1)是合成雷美替胺的关键中间体。目 前报道1,2，6,7-四氢-8乐茚并呋喃-8-酮的合成文献有EP0885210、 JP1998287665 、 JP1999152281 、 W09732871和Uchikawa等(Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45, 4222-4239)发表的文献。这些已报道的合成方法都是以苯并四氢呋喃(2)为原料，经过9 步反应得到中间体1。该方法存在合成路线长、产率低、成本高等缺点，首先，文献方法合 成路线较长，总共需要九步反应；第二，文献方法产率低，尤其是第五步反应，我们参照文 献的方法产率仅为10%左右；第三，文献方法成本高，需要用到钯碳等价格昂贵的试剂。
技术实现思路
本专利技术的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种,2,6,7-四氢-8H-茚并 呋喃-8-酮的方法，该方法具有合成路线简短、操作简便、成本低、产率高、易于工业化生产的优点。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是一种,2,6,7-四氢-8//-茚并呋喃-8-8同的方法，其特点是，包括下列步骤a. 使化合物III在适当的溶剂中发生Claisen重排反应生成化合物IV;b. 使所述化合物IV在低温下通入臭氧进行反应，之后再加入硼氢化钠或硼氢化钟进行 还原反应得到化合物V;c. 将所述化合物V与甲烷磺酰氯/对曱苯磺酰氯在吡啶中进行反应，从而得到化合物 VI/化合物VII;d.将所述化合物VI和/或所述化合物VII溶解在适当的反应溶剂中，加入适当有机碱, 然后升高温度进行反应，得到化合物I即1，2,6,7-四氢-8//-茚并呋喃-8-酮。VII较佳地，步骤a中，所述重排反应的温度为100。C 20(TC,所述溶剂为N,N-二乙基苯胺、 N,N-二曱基苯胺、DMF或DMA。化合物III与溶剂的重量比为1: 3~8,在100 200。C的温度 下反应10~20小时。较佳地，步骤a中，所迷重排反应完成后，还包括步骤蒸出所述溶剂，并重结晶。在 冷却到10 30'C后，减压蒸出溶剂，再在适当的溶剂中重结晶得到化合物IV。重结晶使用的 溶剂包括乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、石油醚或上述溶剂的混合物。较佳地，步骤b中，所迷化合物IV溶解在醇类溶剂中，所述低温为-80 -60'C,所述反 应进行1~3小时，所迷化合物IV与所述硼氬化钾或所述硼氢化钠的摩尔量之比为1: 0.5~1.5, 所述还原反应在-60。C -30。C的温度下反应0.5 1小时。化合物IV与溶剂的重量比为1: 3~5, 臭氧的流量为1~2升/小时，醇类溶剂为曱醇、乙醇或异丙醇。车支佳地，步骤b中，在所述臭氧通入结束后，还包括步骤通入氮气赶走所述臭氧；所 述还原反应结束后，还包括步骤加入稀盐酸调节pH值为4 5，然后用适当溶剂萃取，水洗、 干燥、蒸干，再重结晶。通入氮气用于赶走多余的臭氧，再加入适量的硼氢化钾或硼氢化钠； 萃取使用的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯，重结晶使用的溶剂包括乙酸乙酯、石油醚、丙酮、异丙醚或上述溶剂的混合物。较佳地，步骤c中，所述化合物V与所述甲烷磺酰氯或所述对甲苯石黄酰氯的摩尔量之比 为1: 0.9-1.2，所述反应的溫度为-30。C l(rC,所述反应的时间为1~2小时。较佳地，步骤c中，所述反应结束后，还包括步骤加入稀盐酸或稀石危酸到pH值为1~2， 再加入适当溶剂萃取，经水洗、干燥。较佳地，步骤d中，所述反应溶剂为乙酸乙酯或氯仿，所述有机碱为吡。定、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；所述化合物VI和/或所述化合物VII与所述有机碱的摩尔比为1: 1~3,所述 反应在5(TC 100'C下进行3 10小时，所述冷却的温度是室温，所述继续反应的时间为5~10 小时。较佳地，步骤d中，所述继续反应结束后，还包括步骤冷却，加入稀盐酸或稀硫酸到 pH值为l 2,经水洗、干燥、蒸干。本专利技术采用的原料6-烯丙氧基-l-茚酮(化合物III)可以#>据已有文献(如Magnetic Resonance in Chemistry; English; 38; 11; 2000; 970~974)简便地合成。本专利技术的有益效果如下1. 本专利技术采用6-烯丙氧基-1 -茚酮(化合物III)为原料，经过Claisen重排、臭氧化/还 原、酯化、取代等反应得到化合物1,2,6,7-四氢-8//-茚并[5，4-^呋喃-8-酮，合成路线简 短，收率高，总收率可达35%~40%;2. 本专利技术不涉及昂贵试剂的使用，降低了成本；3. 本专利技术的合成方法涉及的操作简便、条件易控，易于工业化生产。具体实施方式为了能够更清楚地理解本专利技术的
技术实现思路
，现结合实施例进一步说明如下 实施例11.1化合物IV即7-烯丙基-6-轻基-l-茚酮的制备室温下加入化合物III ( 6-烯丙氧基-l-茚酮，自制，方法参见Magnetic Resonance in Chemistry; English; 38; 11; 2000; 970~974 ) 0.2g， N2保护下加入N，N-二乙基苯胺(国药集团上 海化学试剂公司，化学纯)4ml，緩慢加热到180°C,反应10~20h，反应结束后，减压回收 N，N-二乙基苯胺，加入乙酸乙酯重结晶，得化合物IV0.116g,收率58%。NMR (CDC13, 500 MHz): 5 = 2.7 (t, / = 6他,2H), 3.0 (t, ■/ = (5历,2H), 4.0 (d, / = 6设，2H), 5.1 (m, 2H)， 5.2 (s, IH)， 6.0 (m, 1H), 7.1 ((!，《/= S/fe, 1H), 7.2 (d， /= S/fe, IH)。MS (EI):m/e= 188。1.2化合物IV即7-烯丙基-6-羟基-l-茚酮的制备室温下加入化合物III ( 6-烯丙氧基-l-茚酮，自制，方法参见Magnetic Resonance in Chemistry; English; 38; 11; 2000; 970 974) 0.2g， N2保护下加入N,N-二甲基苯胺(国药集团上 海化学试剂公司，化学純)4ml，緩慢加热到180°C,反应10 20h,反应结束后，減压回收 N，N-二曱基苯胺，加入乙酸乙酯重结晶，得化合物IV0.10g，收率50%。NMR (CDC13, 500 MHz): <5 = 2.7 (t, J= 6他，2H), 3.0 (t, J = dte, 2H)， 4,0 (d, >/ = 2H), 5.1 (m， 2H), 5,2 (s, 1H), 6.0 (m, IH)， 7.1 (d本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成１，２，６，７－四氢－８Ｈ－茚并［５，４－ｂ］呋喃－８－酮的方法，其特征在于，包括下列步骤： ａ．使化合物Ⅲ在适当的溶剂中发生Ｃｌａｉｓｅｎ重排反应生成化合物Ⅳ； ｂ．使所述化合物Ⅳ在低温下通入臭氧进行反应，之后再加入硼氢化钠或硼氢化钾进行还原反应得到化合物Ⅴ； ｃ．将所述化合物Ⅴ与甲烷磺酰氯／对甲苯磺酰氯在吡啶中进行反应，从而得到化合物Ⅵ／化合物Ⅶ； ｄ．将所述化合物Ⅵ和／或所述化合物Ⅶ溶解在适当的反应溶剂中，加入适当有机碱，然后升高温度进行反应，得到化合物Ⅰ即１，２，６，７－四氢－８Ｈ－茚并［５，４－ｂ］呋喃－８－酮。 ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王博，罗宇，
申请(专利权)人：上海朴颐化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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