鉴别胰岛素敏化剂治疗应答者的方法技术

可通过如下方法鉴别作为对胰岛素抵抗或一种或多种与２型糖尿病有关疾病进行治疗性治疗的应答者的患者：在治疗性治疗开始之前测定患者组织（通常是血浆或血清）中高分子量脂连蛋白的量以及总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量；然后开始进行治疗性治疗；以及最后在治疗性治疗开始之后一次或多次测定患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量以及总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量。如果治疗性治疗开始后高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量的比例增加，则预示所述患者是所述治疗性治疗的应答者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】鉴别胰岛素敏化剂治疗应答者的方法专利技术背景脂细胞可以通过对全身游离脂肪酸水平的调节和通过被统称为脂肪因子(adipokines)的脂细胞特异性蛋白或由脂细胞富集的蛋白的分泌来影响全身代谢。最近的出版物已经强调了由脂细胞分泌的分子在能量的内环境稳定和代谢中的重要性(1-3)。脂肪因子，例如来普汀、抵抗素、脂连蛋白(也被称为Acrp30、AdipoQ、aPM1和GBP28)、adipsin、白细胞介素-6、纤溶酶原激活物抑制剂-1和更多的物质已被披露会影响全身性的胰岛素作用，碳水化合物和脂类代谢(4)。这些脂肪因子中的某些具有协同效应，而其他脂肪因子例如抵抗素和脂连蛋白则具有竞争作用；药理学剂量的抵抗素使得胰岛素在抑制糖原异生上的作用消失(5)，而脂连蛋白会增加胰岛素敏感性，导致提高对肝葡萄糖排出量的抑制(6)。此外，人脂连蛋白基因位于3号染色体(3q27)上，最近对与肥胖-代谢综合征有关表型的基因组宽扫描揭示了3号染色体的这个区域是新的糖尿病易感性基因座(在(7)中综述)。其后，数个小组已经推定并提供证据证明，在脂连蛋白基因中的遗传变异导致该蛋白的血清水平变化，并且通常使患者易感胰岛素抵抗。现在认为降低的血清脂连蛋白是肥胖症的一个特征，并且一般与降低的胰岛素敏感性指数相关(8，9)。几项研究已经暗示，血清脂连蛋白水平的降低是对胰岛素敏感性下降起作用的因素，而不仅仅是胰岛素敏感性下降的结果。遗传学和药理学的数据证明了该蛋白对胰岛素敏感性有直接的影响(2，10，11)。由于这种脂肪因子响应使用被称为噻唑烷二酮类(TZDs)的抗糖尿病胰岛素敏化剂进行的治疗而显著上调，使得脂连蛋白作为治疗靶点的潜在重要性得到加强(12-14)。TZDs在许多遗传性或获得性胰岛素抵抗动物模型中具有活性，暗示这些药物可改善胰岛素敏感性而与基本的病因无关(15)。临床研究证实了TZDs在2型糖尿病患者中的胰岛素敏化效应，这些药物降低了这些患者空腹和饭后的葡萄糖和胰岛素水平。但是，TZD起作用的分子机制还没有被完全了解。TZDs作为PPARγ的外源性配体而起作用，PPARγ是在脂细胞高-->度表达的转录因子，但是在其它组织中也发现低水平的PPARγ(16)。该主要TZD靶点(PPARγ)在脂肪组织中的高水平表达暗示脂细胞在介导TZD作用的至少某些方面可能发挥关键作用。该假设进一步得到如下“无脂肪”小鼠研究的支持，该研究显示出代谢改善响应TZD治疗而降低(17)；虽然TZD治疗有效降低了血清甘油三酯，但是在这种缺乏重要的脂肪组织的动物模型中，胰岛素敏感性量度没有受到影响。许多研究已经证明在小鼠和人中TZD治疗实现了对转录的上调，伴随有来自脂细胞的脂连蛋白产生和分泌的增加(2，12-14)。令人感兴趣地，循环脂连蛋白的显著增加先于用TZD治疗db/db小鼠群所实现的血清葡萄糖和甘油三酯水平的降低(12)。在本领域的研究人员中仍然存在关于TZD介导的脂连蛋白诱导是否是引起胰岛素敏感性改善的成因或只是胰岛素敏感性改善的简单症候的争论。胰岛素敏感性改善和脂连蛋白诱导之间存在不一致性的报告已经对成因作用提出质疑(13)。虽然大多数患者响应TZD治疗而诱导脂连蛋白表达和分泌(虽然程度不同)，但是只有50-70％的患者显示临床改善的胰岛素敏感性(在(18)中综述)。这暗示在任何特定个体中脂连蛋白的诱导既不预示胰岛素敏感性的定量改善，也不与胰岛素敏感性的定量改善相关。最近证明了脂连蛋白在血清中至少以两种形式存在：称为低分子量(LMW)复合物的三聚体-二聚体(trimer-dimer)形式，和由12-18个亚单位组成的高分子量(HMW)复合物的形式(19)。这些低聚复合物在体外和体内都是稳定的，并且可以容易地通过速度沉降或凝胶过滤色谱解析。通过各种代谢刺激物对它们进行差异调节。当对啮齿类或人进行胰岛素治疗时，血清脂连蛋白水平降低(13)。在小鼠中已经揭示这是特定的循环高分子量复合物降低的结果(19)。相似的，口服葡萄糖攻击将会使来自血清的高分子量复合物选择性消失。还没有认识到在确定或控制胰岛素敏感性中HMW以及这两种低聚形式的比例(HMW与LMW之比)的比例(而不是绝对量)也是同样重要的。匹格列酮和罗格列酮是PPARγ激动剂，含有苯甲基噻唑烷二酮(TZD)单元作为其部分结构。在50-70％的施用这些化合物的糖尿病患者中，这些化合物减少胰岛素抵抗，因此改善了这些患者的2型糖尿病症状。显示临床改善胰岛素敏感性的患者称为对治疗的“应答者”。没有显示临床改善胰岛素敏感性的患者是“非应答者”。-->在能够基于临床应答和血红蛋白AlC改善来鉴别患者是应答者或非应答者之前，用一TZD或其它胰岛素敏化剂进行几个月的治疗是必需的。在短期内(例如1-4周)鉴别出可能对一TZD或其它胰岛素敏化剂治疗是非应答者的患者是有利的，如此可以更早地开始替代的治疗方案。本文公开了在短期内鉴别出应答者和非应答者的方法。依据本文所述方法，可以容易地在治疗开始的四周内，优选二周内，更优选一周内鉴别出对TZDs或其它胰岛素敏化剂治疗的应答者。该方法是基于测定患者血清或血浆中脂连蛋白，包括高分子量和低分子量脂连蛋白的量。专利技术概述作为对胰岛素抵抗或一种或多种与2型糖尿病有关疾病进行的治疗性治疗的应答者的患者可以通过下面的方法鉴别出来，包括如下步骤：在治疗性治疗开始之前测定患者组织(通常是血浆或血清)中高分子量脂连蛋白的量和总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量；开始进行治疗性治疗；和在治疗性治疗开始之后一次或多次测定患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量和总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量。如果治疗性治疗开始后高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白量或低分子量脂连蛋白的量的比例增加，则预示该患者是所述治疗性治疗的应答者。治疗性治疗通常包括给予有效量的一种或多种胰岛素敏化药物例如一噻唑烷二酮(也称为一TZD)；非TZD的PPARγ激动剂；或通过除PPARγ激动作用外的不同机制起作用的胰岛素敏化化合物的步骤。除PPARγ激动作用外还具有其他治疗活性的PPARγ激动剂，例如PPARα/γ双重激动剂也可以通过本文所用方法来测试以确定患者是否是PPARγ激动剂治疗的应答者。该方法还适用于使用PPARγ部分激动剂(也被称为选择性PPARγ调节剂(SPPARM))，PPARα-γ双重部分激动剂(选择性PPARα-γ双重选择性调节剂)和PPAR全激动剂(pan-agonist)进行治疗的患者。具有TZD结构的PPARγ激动剂包括：匹格列酮、罗格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、balaglitazone、isaglitazone、曲格列酮、netoglitazone、MCC-555和BRL-49653。其中一些具有TZD结构的其他PPARγ激动剂包括CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、LY-300512、NN-2344、LY-818、GW-677954、-->GW-7282和T-131。优选的PPARγ激动剂包括罗格列酮和匹格列酮。PPARα/γ双重激动剂显示出α和γ激动作用，并可用于同时治疗2型糖尿病和减少脂质。PPARα/γ激动剂包括KRP-297(MK-0767)、m本文档来自技高网...

【技术保护点】
确定胰岛素抵抗患者是否是对胰岛素抵抗的治疗性治疗的应答者的方法，包括如下步骤：测定所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量和总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量；开始进行所述治疗性治疗；以及在所述治疗性治疗开始之后一次或多次测定所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量和总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量，其中如果所述治疗性治疗开始后高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量的比例增加则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-11-7 60/518,3901、确定胰岛素抵抗患者是否是对胰岛素抵抗的治疗性治疗的应答者的方法，包括如下步骤：测定所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量和总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量；开始进行所述治疗性治疗；以及在所述治疗性治疗开始之后一次或多次测定所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量和总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量，其中如果所述治疗性治疗开始后高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量的比例增加则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。2、权利要求1的方法，其中所述治疗性治疗包括给予有效量的一种或多种胰岛素敏化药物。3、权利要求2的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量的比例增加至少20％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。4、权利要求2的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量的比例增加至少25％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。5、权利要求2的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量的比例增加至少30％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。6、权利要求2的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量的比例增加至少40％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。7、权利要求2的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量的比例增加至少50％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。8、权利要求2的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量的比例增加至少75％则确定所述-->患者是所述治疗性治疗的应答者。9、权利要求2的方法，其中所述胰岛素敏化药物选自由PPARγ激动剂，PPARγ部分激动剂和PPARα-γ双重激动剂组成的组。10、权利要求2的方法，其中所述胰岛素敏化药物在其结构中具有TZD基团。11、权利要求2的方法，其中所述胰岛素敏化药物选自由匹格列酮，罗格列酮，MCC-555，balaglitazone，isaglitazone，netoglitazone，KRP-297(MK-0767)，法格立他扎，tesaglitazar(AZ-242)和muraglitazar(BMS-298585)组成的组。12、权利要求2的方法，其中在所述治疗性治疗开始之前和在所述治疗性治疗开始之后一次或多次测定所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量和总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量。13、权利要求2的方法，其中在所述治疗性治疗开始之前和在所述治疗性治疗开始之后一次或多次测定所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量和总脂连蛋白的量，其中如果所述治疗性治疗开始后所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白的量的比例增加至少20％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。14、权利要求13的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白量的比例增加至少25％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。15、权利要求13的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白的量的比例增加至少30％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。16、权利要求13的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白的量的比例增加至少40％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。17、权利要求13的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白的量的比例增加至少50％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。18、权利要求13的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后所述患者血浆或血清中高分...

【专利技术属性】
技术研发人员：JA沃纳，PE谢勒尔，UB帕瓦尼，
申请(专利权)人：默克公司，耶希瓦大学艾伯塔爱恩斯坦医学院，
类型：发明
国别省市：US[美国]