含有薄荷醇的制剂制造技术

已知Ｌ－薄荷醇减轻平滑肌能动性。为了在实践中使用Ｌ－薄荷醇作为消化道内镜检查中的消化道能动性减轻剂，需要设计产生一种制剂方法，该制剂中Ｌ－薄荷醇的溶液在生产后长时间保持稳定并且透明或很少浑浊，并且它显示在施用时很少泡沫。向含有相对透明的具有小于１００纳米的平均粒径的Ｌ－薄荷醇乳剂的平滑肌能动性减轻剂或消化道能动性减轻剂中，还添加消泡剂。因此，获得一种这样的制剂是可能的，该制剂长时间保持稳定、具有高的透光率和在填充到容器中或局部施用例如消化道内镜检查术中不产生泡沫，由此有利于疾病部位的观察。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有薄荷醇的制剂
本专利技术涉及一种用于抑制平滑肌收缩或蠕动的含L-薄荷醇的制剂，尤其涉及一种用于抑制消化道收缩的制剂，该制剂在长时间内保持稳定，表现出高的透光率，并且在消化道等的内镜检查中，当在靶部位喷射以抑制收缩，有利于所述部位的观察时，几乎不产生泡沫。
技术介绍
在消化道例如胃和大肠的内镜检查过程中，消化道的过度收缩阻止正确的诊断并且会使微小的损伤例如小尺寸的癌漏掉。一直常规处方使用抗胆碱能药丁溴东莨菪碱(商品名：BuscopanInjection，Nippon Boehringer Ingelheim Co.，Ltd.)或胰高血糖素，作为用于消化道内镜检查的收缩抑制剂。但是丁溴东莨菪碱禁用于患有青光眼、前列腺肥大或心律失常的患者，并且胰高血糖素具有一些问题，包括其在抑制消化道收缩中的作用非常弱。因为丁溴东莨菪碱要静脉内或肌内注射，所以它必须在检查之前立即注射或检查的过程中注射。另外，一些制剂在给药后可能引起调节障碍或眩晕，使得为检查而接受这类制剂给药的人在检查结束后一段时间内，应该避免例如驾车。因此，为了解决上面提到的问题，最近进行了研究，以生产一种使用薄荷油的消化道收缩抑制剂制剂(Gastrointestinal Endoscopy，Vol.53，No.2，172-177(2001))。为了生产这类抑制剂的制剂，公开的常规方法包括这样一种方法，在该方法中通过搅拌将薄荷油和水混合，让它在室温下放置24小时，并且仅使用在清除漂浮在水表面上的油性组分后的透明部分，以及这-->样一种方法，在该方法中通过搅拌混合并让它在室温下放置24小时后，在使用前过滤水层以除去油性组分。但是，通过这些方法生产的制剂，当在室温下放置长时间时，有通过蒸发丢失挥发性薄荷油的风险，因此具有这样的问题，即在向患者给药的时候，薄荷油的含量可能不恒定或不确定。因此当例如作为胃收缩抑制剂通过喷射施用到胃壁上时，恒量的常规配制的产品可能不能产生恒定的作用，它导致对收缩不充分的抑制作用。此外，这些产品因为它们在长期贮藏中的困难，需要就在使用前配制，并且制剂的质量可能随医疗实践的地点不同而发生变化。
技术实现思路
本专利技术解决的问题本专利技术人在开发含有L-薄荷醇的平滑肌收缩抑制剂制剂或消化道收缩抑制剂制剂方面获得了成功，并提交了专利申请，通过用表面活性剂乳化L-薄荷醇和脂肪或油，该制剂长时间保持稳定并透明。然而，为实现透明该抑制剂制剂需要相对高含量的表面活性剂，所以在将制剂填充到容器中的过程中或在通过管喷射到受感染的部位用于内镜检查的过程中，发生起泡，并且该泡沫使得受感染部位的观察变得困难。在这些情况下，强烈需要开发一种含L-薄荷醇的消化道收缩抑制剂制剂，该制剂具有良好的透明度，即高的透光率，较少起泡以及长时间保持稳定。解决问题的手段本专利技术人深入研究以获得用于抑制平滑肌收缩，尤其用于抑制消化道收缩的含L-薄荷醇的制剂，该制剂长时间保持稳定、表现出高的透光率，并且在填充到容器或对目标部位施用的过程中几乎不产生起泡，结果本专利技术人发现，通过向L-薄荷醇、表面活性剂和水的混合物中添加少量的消泡剂，并使乳剂颗粒的平均粒径小于100纳米，可获得含L-薄荷醇的制剂，该制剂在填充或使用该制剂的过程中几乎不产-->生起泡、具有好的透光率，并且长时间保持稳定，最后完成了本专利技术。即本专利技术涉及：(1)用于抑制平滑肌收缩的含有L-薄荷醇的制剂，该制剂包含L-薄荷醇、表面活性剂和消泡剂，并且该制剂是平均粒径小于100纳米的乳剂；(2)根据(1)的含有L-薄荷醇的制剂，该制剂还包含脂肪或油；(3)根据(1)或(2)的含有L-薄荷醇的制剂，该制剂具有50％或更大的透光率；(4)根据(1)至(3)任一项的含有L-薄荷醇的制剂，该制剂包含按重量计0.01至5.0％的L-薄荷醇、按重量计0.1至10％的表面活性剂和按重量计0.0001至0.01％的消泡剂，基于整个制剂的重量；(5)根据(4)的含有L-薄荷醇的制剂，其中所述脂肪或油的含量按重量计为0.1至10％；(6)根据(1)至(5)任一项的含有L-薄荷醇的制剂，其中所述消泡剂是选自硅氧烷消泡剂类的至少一种物质；以及(7)根据(1)至(6)任一项的含有L-薄荷醇的制剂，其中所述表面活性剂是选自由聚氧乙烯氢化蓖麻油和蔗糖脂肪酸酯组成的组的至少一个成员。至于它的来源，本专利技术中使用的L-薄荷醇不受特别限制通常是薄荷油的主要成分。薄荷油通过蒸汽蒸馏植物例如欧薄荷或Menthaarvensis并且含有按重量计30％或更多的L-薄荷醇。使用的含有L-薄荷醇的物质可以是薄荷油(peppermint oil)或照原来的薄荷油(mentha oil)，但也可以优先使用例如通过分级蒸馏获得的非常纯的L-薄荷醇。更优选使用按重量计90％或更大纯度的L-薄荷醇。最近也通过合成来生产L-薄荷醇。无论如何，符合日本药典标准的L-薄荷醇是优选的。在本专利技术中，L-薄荷醇以按重量计0.01至5.0％，优选按重量计0.1至3.0％，以及更优选按重量计0.3至1.5％的量存在，基于制剂的整个重量。-->本专利技术中使用的消泡剂不特别受限制，只要它是一种可被用于药物产品中的消泡剂，并且可以使用两种或更多种消泡剂的混合物。硅氧烷消泡剂为优选，聚二甲基硅氧烷系列的物质特别优选，聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物更优选。本专利技术中使用的消泡剂的量通常是按重量计0.0001至0.01％，优选按重量计0.0005至0.07％，以及更优选按重量计0.0007至0.005％，基于整个制剂。本专利技术中使用的表面活性剂不受特别地限制，只要它是一种可被用于药物产品中的表面活性剂，并且可以使用两种或多种表面活性剂的混合物。表面活性剂的量通常是按重量计0.1至10％，优选按重量计0.5至5％，基于整个制剂。本专利技术的表面活性剂优选至少含有聚氧乙烯氢化蓖麻油。聚氧乙烯氢化蓖麻油，当含有时，通常是按重量计1至3％，优选按重量计1.5至2.5％，基于整个制剂。可以优选使用蔗糖脂肪酸酯和聚山梨酯，并且可以特别优选使用聚山梨酯80等。除了聚氧乙烯氢化蓖麻油以外，其它可被用于药物产品中的表面活性剂，例如可食的非离子型表面活性剂和离子型表面活性剂，可以单独或组合使用。本专利技术的制剂可以通过边加热边搅拌含有上面提到的L-薄荷醇、表面活性剂和小消泡剂，如果需要，还可以含有脂肪或油的水来获得，或者通过再搅拌混合后加热所得混合物来获得。基于在振荡器(170振荡/分钟，冲程：40毫米)1分钟振荡在直径为33毫米的30毫升玻璃瓶中的20毫升样品后泡沫消失的时间，评价本专利技术因此获得的作为平滑肌收缩抑制剂制剂的乳剂的消泡作用。本专利技术制剂的泡沫消失的时间优选不大于3分钟，更优选不大于30秒，以及特别优选不大于20秒。本专利技术的作为平滑肌收缩抑制剂制剂的乳剂的平均粒径小于100纳米，优选不大于70纳米，更优选不大于50纳米，以及特别优选不大于30纳米。通过将几滴样品置于10毫升槽中并且添加蒸馏水以获得样品溶-->液，接着使用光散射光度计(ELS8000，OTSUKA ELECTRONICS CO.，LTD)测量，测定乳剂的平均粒径。具有大的平均粒径的乳剂生成白色浑浊的制剂，并且当将这样的制剂喷到消化道等供内镜检查的受感染的部位时，本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于抑制平滑肌收缩的含有Ｌ－薄荷醇的制剂，该制剂包含Ｌ－薄荷醇、表面活性剂和消泡剂并且该制剂是平均粒径小于１００纳米的乳剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2003-6-30 186493/20031.用于抑制平滑肌收缩的含有L-薄荷醇的制剂，该制剂包含L-薄荷醇、表面活性剂和消泡剂并且该制剂是平均粒径小于100纳米的乳剂。2.根据权利要求1的含有L-薄荷醇的制剂，该制剂还包含脂肪或油。3.根据权利要求1或2的含有L-薄荷醇的制剂，该制剂具有50％或更大的透光率。4.根据权利要求1至3任一项的含有L-薄荷醇的制剂，该制剂包含按重量计0.01至5...

【专利技术属性】
技术研发人员：滨脇智度，片冈洋介，矶田贵子，
申请(专利权)人：日本制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]