用于医学成像技术的造影剂及其应用制造技术

本文描述的是用于医学成像技术的造影剂，所述造影剂包括由至少一个核构成的粒子，所述核包括至少一种特定元素的氧化物、混合氧化物或氢氧化物。所述粒子任选包括含有或由贵金属、放射性同位素、生物相容性剂和／或抗体构成的壳。所应用的成像技术特别包括核磁共振体层摄影术（ＭＲＩ）、磁粒子成像、正电子发射体层摄影术（ＰＥＴ）、单光子发射计算机体层照相术（ＳＰＥＣＴ）、计算机体层摄影术（ＣＴ）和超声波（ＵＳ）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于医学成像技术的造影剂及其应用本专利技术一般涉及医学和非侵入成像领域。本专利技术提供用于细胞、组织和器官体内和体外成像的组合物和方法。特别是，提供用于提高通过例如正电子发射体层摄影术(PET)、计算机体层摄影术(CT)、核磁共振体层摄影术(MRI)、单光子发射计算机体层照相术(SPECT)、磁粒子成像或超声波(US)对细胞和组织成像的组合物和方法。造影剂广泛用于非侵入成像，特别是用于诊断癌症和脓肿。有若干类型的成像方法。在正电子发射体层摄影术(PET)中，探测从衰变的放射性核素发射的两条β射线。在单光子发射计算机体层照相术(SPECT)中，探测从衰变的放射性核素发射的一条β射线。已经发现，PET能够提供检查区域的更为准确的测位，而SPECT则更加简单而易于使用，因此就更加常用。核磁共振成像(MRI)是用磁场代替放射来产生器官、身体部位或整个身体的详细的计算机形成的图像。磁粒子成像-一种新型成像技术，是由Philips Research，Hamburg专利技术的。其基本原理是以传统的核磁共振成像(MRI)为基础。计算机体层摄影术(CT)用复杂的X射线机器和计算机来形成身体、组织和结构的详细图像。超声波(US)使用超声波来产生这样的图像。这些技术具有的共同之处在于患者的检查是非侵入的并且是没有疼痛的。因此，它们通常用于预防性医学检查以及不同疾病型式的诊断。对于所有这些成像技术，主要考虑的是优选在早期以高灵敏性和高特异性使临床图像的诊断成为可能。高灵敏性意味着排除假阴性诊断。高特异性意味着疾病型式的可靠判断，即排除假阳性诊断。而且，尽可能高的、优选在细胞或分子水平上的分辨率是所希望的。造影剂一般是用于增加上述技术的灵敏性。这些造影剂用于提高辨别所检查组织或身体的不同区域的能力。一些造影剂已经被描述过。目前，几乎只有18F标记的2-氟-2-脱氧-葡萄糖(18F-FDG)被用作PET技术中的放射诊断学的商用剂。而且，基于Gd3+的金属络合物最近被成功地用于核磁共振成像(MRI)。可耐受的Gd3+浓度由此-->令人吃惊地高(几百mg/kg体重)。这些分子络合物的构型特点还在于，在差不多大但无活性的配体基体(几百到1000个原子)中，存在几个活性中心(1-5个原子)。在计算机体层摄影术(CT)领域，目前几乎没有使用任何造影剂。然而，就所述非侵入成像技术而论，现有技术的造影剂未能提供足够的灵敏性。而且，它们通常分别限制于一种特定的成像技术。因为需要用不同的成像技术对诊断进行核实，所以目前得给药患者若干种造影剂。而且，由于现有技术造影剂的低灵敏性，需要以相对较高的量给药患者。本专利技术的目的是克服现有技术造影剂的缺陷，提供以高灵敏性进行细胞、组织和器官体内和体外成像的组合物和方法。而且，使用不同的成像技术而同时只用一种造影剂的可能性是所期望的。这种目的通过根据本专利技术独立权利要求的组合物和方法而得以解决，同时由从属权利要求中包含的特征对有用的实施方案进行描述。本专利技术提供适用于MRI、磁粒子成像、PET、SPECT、CT和/或US技术的新的造影剂。这些造影剂使得可以使用多种成像技术例如MRI、CT和PET而同时用单一的造影剂进行诊断。因此，无需给药不同的造影剂来引导不同方法的检查。而且，由于本专利技术所述造影剂中或造影剂上存在大量的活性中心，所以与现有技术相比，使用本专利技术造影剂的成像技术的灵敏性得以显著提高。特别是，由于在被用作造影剂的粒子表面上具有大量的Gd3+离子，所以，与核磁共振体层摄影术(MRI)中的传统的基于Gd3+的造影剂相比，灵敏性得到提高。上述情况也适用于正电子发射体层摄影术(PET)技术，在使用的情况下，所述技术通过粒子壳表面上的大量的19F离子而得到改进。而且，由于纳米级粒子中的大量的重原子，从而提供足够的X射线吸收，由此使得使用计算机体层摄影术(CT)的成像成为可能。某些所述造影剂的特征在于它们的磁性特征，特别是在于没有磁滞效应以及零场区域附近的陡直但连续的轨迹(course)。后者引起快速的反方向磁化并有助于以较小的外部磁场达到饱和磁化。当使用核磁共振体层摄影术(MRI)和磁粒子成像时，这是特别有利的。根据所使用的组分，可以将99Tc原子聚集在纳米级粒子中，从而提高了单光子发射计算机体层照相术(SPECT)的灵敏-->性。最后但非最不重要的是，贵金属的使用赋予所述粒子特异性反射超声波(US)的能力，与常规使用的纳米级气体泡(gas blisters)不相上下。另外，可以将抗体固定在纳米级粒子的表面上。用这样的方法，可以建立特定的抗体-抗原反应，在感染的组织(例如癌细胞、冠状动脉斑)中产生造影剂的特异性吸附/浓缩。因此，造影剂和成像方法对于各自情形是高度特异性的。而且，医学成像可以在细胞或者甚至分子水平上进行。一般说来，本专利技术提供了用于医学成像技术的造影剂，所述造影剂包括由至少一个核构成的粒子，所述核包括选自下列的至少一种元素的至少一种氧化物、混合氧化物或氢氧化物：Mg、Ca、Sr、Ba、Y、Lu、Ti、Zr、Hf、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Mo、W、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Cd、Si和Bi。就医学成像技术而论，这些粒子提供增强的灵敏性，所述医学成像技术例如核磁共振体层摄影术(MRI)、磁粒子成像、正电子发射体层摄影术(PET)、单光子发射计算机体层照相术(SPECT)、计算机体层摄影术(CT)和超声波(US)。在优选的实施方案中，造影剂的核包括MO、M(OH)2、M2O3或M(OH)3，并且M＝Ca、Sr、Ba、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu或Bi或它们的混合物。一方面，这些材料可以作为壳的载体，对于一定的成像技术所述壳是活性的。这些材料对于这种目的的应用是有利的，因为可以用下面所述方法对粒子尺寸进行精确而简单的调整。虽然纳米粒子的制备常常受制于尺寸的精确性或产量，但优选实施方案的金属氧化物能够以高产率产生均匀的纳米粒子。另一方面，按照优选实施方案的包括氧化物和氢氧化物的核，其本身可以用作核磁共振体层摄影术(MRI)和/或计算机体层摄影术(CT)的造影剂。优选地，造影剂的核包括Gd2O3、Gd(OH)3、(Gd，M)2O3、(Gd，M)(OH)3，并且M＝Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu或Bi或它们的混合物。这种造影剂尤其适用于核磁共振体层摄影术(MRI)测量。与传统的基于Gd3+的造影剂相-->对比，氧化物核含有许多Gd3+和潜在的另外的金属粒子，其多出1000-100000倍但具有相差不大的体积。因此，MRI的灵敏性能够得到显著提高。而且，由于大量的重原子包含于其中，所述核的X射线吸收较高。这种大量的重原子(几千到100000个原子)吸收X射线，足以产生与计算机体层摄影术(CT)形成对照的反差。因此，由根据优选实施方案的材料组成的粒子可以作为用于一种以上成像技术例如MRI和CT的造影剂。这是特别有利的，因为在不使用不同的造影剂的情况下，通过检查身体或组织，可以获得不同技术的不同结果。这是特别有用的，因为在体内使用不同的活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于医学成像技术的造影剂，所述造影剂包括由至少一个核（２）构成的粒子（１），所述核（２）包括选自下列的至少一种元素的至少一种氧化物、混合氧化物或氢氧化物：Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｙ、Ｌｕ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、Ｍｏ、Ｗ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｓｉ和Ｂｉ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2003-11-17 03104236.91.用于医学成像技术的造影剂，所述造影剂包括由至少一个核(2)构成的粒子(1)，所述核(2)包括选自下列的至少一种元素的至少一种氧化物、混合氧化物或氢氧化物：Mg、Ca、Sr、Ba、Y、Lu、Ti、Zr、Hf、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Mo、W、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Cd、Si和Bi。2.权利要求1的造影剂，其中核(2)包括MO、M(OH)2、M2O3或M(OH)3，并且M＝Ca、Sr、Ba、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu或Bi或它们的混合物。3.权利要求1的造影剂，其中核(2)包括Gd2O3、Gd(OH)3、(Gd，M)2O3、(Gd，M)(OH)3，并且M＝Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu或B或它们的混合物。4.前述任一项权利要求的造影剂，其中核(2)包括Gd2O3、Gd(OH)3、(Gd，Bi)2O3或(Gd，Bi)(OH)3或它们的混合物。5.权利要求1的造影剂，其中核(2)包括M′M″O4(M′＝Gd、Bi、Fe；M″＝P、Nb、Ta)或M′2M″2O7(M′＝Gd、Bi、Fe；M″＝Si、Ti、Zr、Hf)或M′2M″O5(M′＝Gd、Bi、Fe；M″＝Si、Ti、Zr、Hf)或M′4(M″O4)3(M′＝Gd、Bi、Fe；M″＝Si、Ti、Zr、Hf)或M′2(M″O4)3(M′＝Gd、Bi、Fe；M″＝Mo、W)或M′2M″O6(M′＝Gd、Bi、Fe；M″＝Mo、W)或它们的混合物。6.权利要求5的造影剂，其中核(2)含有作为格构材料的98Mo和/或格构掺杂有98Mo。7.权利要求6的造影剂，其中掺杂的量为0.01-50mol-％。8.权利要求5-7任一项的造影剂，其中核(2)包括一种选自下列的组分：GdPO4:Mo(1.0mol-％)、Gd2Si2O7:Mo(5.0mol-％)或Gd2(WO4)3:Mo(10mol-％)。9.权利要求1的造影剂，其中核(2)包括至少一种选自下列的物质：元素Fe、γ-Fe2O3、Fe3O4、具有尖晶石、石榴子石或磁性铅酸盐结构或任何其它六角形铁酸盐结构的铁酸盐材料。10.权利要求9的造影剂，其中尖晶石结构是由MFe2O4形成的，并且M＝Mn、Co、Ni、Cu、Zn或Cd。11.权利要求9的造影剂，其中石榴子石结构是由M3Fe5O12形成-->的，并且M＝Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、...

【专利技术属性】
技术研发人员：C费尔德曼，H布雷斯，J奥皮察，J梅里希，
申请(专利权)人：皇家飞利浦电子股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]