本发明专利技术涉及一种用于通过以下方式鉴别血糖稳定化合物的方法：ａ）使候选化合物与ＧＰＲ４１接触，和ｂ）测定ＧＰＲ４１功能性是否受到调节，其中ＧＰＲ４１功能性的调节表明所述候选化合物是血糖稳定化合物。此外，本发明专利技术涉及一种用于鉴别血糖稳定化合物的方法，其包含：ａ）使候选化合物与ＧＰＲ４１接触，和ｂ）测定ＧＰＲ４１功能性是否增加，其中ＧＰＲ４１功能性的增加表明所述候选化合物是血糖稳定化合物。另外，本发明专利技术涉及一种用于鉴别血糖稳定化合物的方法，其包含：ａ）使候选化合物与ＧＰＲ４１接触，和ｂ）测定ＧＰＲ４１功能性是否降低，其中ＧＰＲ４１功能性的降低表明所述候选化合物是血糖稳定化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过测定化合物是否调节GPR41功能性来鉴别血糖稳定化合物(例如，控制胰岛素分泌的化合物)的方法。因此，本专利技术的化合物可用于预防或治疗胰岛素相关病症，诸如低血糖症、胰岛素分泌性或胰岛素依赖性肿瘤、衰老、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受性异常或糖尿病。
技术介绍
细胞使用葡萄糖作为主要能量来源。因此，食物在被利用前首先被身体分解成葡萄糖。随后，内脏将葡萄糖释放到血液中，导致血糖含量升高。胰岛β细胞对这种葡萄糖含量升高起反应而增加其产量和胰岛素分泌。胰岛素在血液内循环且充当信使，将信号传送到胰岛素反应器官(诸如脂肪组织、肌肉和肝脏)以增加其对葡萄糖的摄取。以这种方式，血糖升高将伴随有随后β细胞的胰岛素分泌的增加。胰岛素升高起到使血糖含量回归正常的作用。在健康个体中，血糖含量始终保持相当恒定。这一称为血糖量正常(normoglycemia)(正常葡萄糖含量)的平衡状态受胰岛素严格控制。在诸如糖尿病的疾病中，这种对血糖含量的严格调控丧失，导致于糖尿病患者体内所观察到的血糖含量增加。高血糖状态(高葡萄糖含量)可由胰腺β细胞的胰岛素产量不足和/或由目标器官(诸如肌肉、肝脏和脂肪)对葡萄糖的摄取不充分而引起。结果导致血糖含量增加。因此，可认为糖尿病是由两种类型的异常引起β细胞的胰岛素分泌异常和主要胰岛素反应器官的胰岛素敏感性异常。这种胰岛素敏感性异常(也被称为胰岛素抵抗(因为器官对胰岛素的作用具有抗性))意味着需要更多胰岛素来使目标器官增加其对葡萄糖的摄取。由于β细胞需要增加其胰岛素分泌来补偿胰岛素抵抗，故胰岛素抵抗使β细胞的压力增加。这是一个日趋严重的问题，其将首先引起葡萄糖耐受性异常，且最终由于胰腺无法满足对于胰岛素日益增加的需求而导致胰岛素分泌的完全丧失。糖尿病为一组以导致血糖升高的异常葡萄糖体内平衡(abnormal glucosehomeostasis)为特征的病症的诊断术语。存在多种类型的糖尿病，但最常见的两种类型为I型糖尿病，也称为胰岛素依赖型糖尿病或IDDM；和II型糖尿病，也称为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM。I型糖尿病主要为年轻时开始的疾病，且是归因于由免疫系统引起的胰腺中胰岛素分泌β细胞的破坏。在这一情况下，身体无法识别胰腺β细胞自身且破坏其自身细胞。因β细胞的破坏而引起胰岛素分泌的完全丧失且受此影响的个体需完全依赖于胰岛素存活。II型糖尿病主要为较年长时(通常在40岁以后)开始的疾病，但近年来，年轻人被诊断患有II型糖尿病的情形愈来愈常见。II型糖尿病主要以胰岛素抵抗和β细胞衰竭为特征，且通常与肥胖症关联。II型糖尿病比I型糖尿病常见，且全世界所有确诊糖尿病病例中有90-95％为II型糖尿病。使组织长期面临高血糖可导致多种并发症，包括神经病、视网膜病和肾病的微血管问题以及中风、冠心病和末梢血管疾病的大血管并发症。血糖含量的不适当控制也是除糖尿病外的其它疾病(诸如肥胖症和X综合症)的特征。举例而言，X综合症的特征之一为胰岛素抵抗或葡萄糖不耐受(glucose intolerance)。此外，肥胖症的特征在于高胰岛素血症和胰岛素抵抗，其与NIDDM、高血压和动脉粥样硬化的特征相同。另外，肥胖症是引起NIDDM的主要风险因素。30％或30％以上超重的受检者发展成NIDDM的风险将增加三倍，且四分之三的NIDDM患者超重。在实验动物和人类中，由热量摄入与能量支出的失衡引起的肥胖症与胰岛素抵抗和糖尿病高度相关。然而，肥胖症-糖尿病综合症所涉及的分子机制仍在研究之中。在肥胖症发展的早期，胰岛素分泌增加使胰岛素抵抗保持平衡且使患者免于高血糖(Le Stunff等人，Diabetes43696-702(1989))。然而，随时间的变迁，β细胞功能衰退，且约20％的肥胖个体发展成非胰岛素依赖型糖尿病(Pederson，P.，Diab.Metab.Rev.5505-509(1989)，和Brancati，F.L.等人，Arch.Intern.Med.159957-963(1999))。在现代社会，随着肥胖的日趋流行，肥胖症因此已成为引起NIDDM的主导风险因素(Hill，J.O.等人，Science2801371-1374(1998))。然而，使一些患者易于对脂肪积累作出反应而改变胰岛素分泌的因素尚未可知。不幸的是，治疗肥胖症的有效的长期疗法仍不可行。糖尿病使全世界数百万人深受其害。仅在美国，就有超过一千八百万的糖尿病患者，同时每年会有600,000个确诊的新病例。患糖尿病的人员将具有较高的罹患心脏病、失明、肾衰竭、感染、肢体截肢(extremity amputation)和其它病症的风险。据估计，2002年美国针对糖尿病的直接医药支出和间接支出高达1320亿美元。总之，糖尿病并发症在美国是死亡的主导原因之一。确已存在治疗糖尿病的疗法，诸如α-葡糖苷酶抑制剂、双胍、噻唑烷二酮(thiazolidinedione)、美格替耐(meglitinide)、磺酰脲和外源性胰岛素。然而，这些疗法具有有限的效用，且与显著的安全性和耐受性问题相关，诸如有引起低血糖事件、体重增加、胃肠道功能紊乱和贫血的风险。此外，许多治疗选择都需要注射或每日多次给药，这存在依从性问题。除受益于增加胰岛素分泌的病症(诸如糖尿病)外，还存在大量可受益于降低胰岛素分泌的病症。举例而言，胰岛素分泌降低可导致低血糖期间所需的血糖增加。此外，例如，降低胰岛素分泌对患有胰岛素瘤的患者可能是有用的，所述胰岛素瘤是一种分泌过量胰岛素的肿瘤。胰岛素也可用作某些肿瘤的生长因子。另外，已知热量限制会下调胰岛素分泌，且这可为热量限制对寿命产生有利影响的介体。因此，胰岛素分泌的降低可有益于治疗衰老。在所有这些情形中，胰岛素含量降低都可能是有益的。因此，需要鉴别安全且有效地调节胰岛素分泌和/或血糖含量以治疗诸如以下病症的胰岛素相关病症的药剂低血糖症、胰岛素分泌性或胰岛素依赖性肿瘤、衰老、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受性异常或糖尿病。本专利技术满足这一需求且也提供相关优势。
技术实现思路
申请者意外地发现，GPR41在胰岛细胞系中表达，且在db/db糖尿病小鼠体内GPR41上调。此外，申请者已鉴别出调节GPR41功能的激动剂化合物，且已发现这些化合物降低胰岛素分泌。另外，申请者还揭示GPR41的反向激动剂或拮抗剂，其可用于增加胰岛素分泌以治疗代谢相关病症，诸如胰岛素抵抗、葡萄糖耐受性异常和糖尿病。第一方面，本专利技术提供用于鉴别血糖稳定化合物的方法，其包含a)使候选化合物与GPR41接触，和b)测定GPR41功能性是否受到调节，其中GPR41功能性的调节表明候选化合物是血糖稳定化合物。在一些实施例中，所述GPR41为人类GPR41。在一些实施例中，所述测定包含第二信使分析。在一些实施例中，血糖稳定化合物包含选自由以下物质组成的群组的化合物2-甲基-4-(4-硝基-苯基)-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲酸邻甲苯酰胺；环丙烷甲酸4-噻二唑-4-基-苯酯；环丙烷甲酸；4-呋喃-3-基-2-甲基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲酸邻甲苯酰胺；4-呋喃-3-基-2-甲基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲酸(2，5-二氯-苯本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于鉴别血糖稳定化合物的方法，其包含： ａ）使候选化合物与ＧＰＲ４１接触，和 ｂ）测定ＧＰＲ４１功能性是否受到调节， 其中ＧＰＲ４１功能性的调节表明所述候选化合物是血糖稳定化合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯N伦纳德，褚志亮，马克A布鲁斯，P道格拉斯博特曼，
申请(专利权)人：艾尼纳制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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