用于治疗黄斑变性的细胞因子抑制药制造技术

本发明专利技术公开了治疗、预防和／或控制黄斑变性的方法。具体的实施方案包括单独施用或者与第二活性试剂和／或手术联合施用选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。还公开了适用于本发明专利技术方法的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗黄斑变性的细胞因子抑制药1.专利
本专利技术涉及治疗、预防和控制黄斑变性(MD)以及相关综合症的方法，该方法包括单独给予或者与已知治疗法联合给予选择性细胞因子抑制药。本专利技术还涉及药物组合物和剂量方案。具体而言，本专利技术包括与手术干预和/或治疗黄斑变性的其他标准疗法联合使用选择性细胞因子抑制药。2.专利技术背景2.1黄斑变性的病理学黄斑变性(MD，Macular degeneration)是一种眼疾病，其通过损害黄斑而破坏中央视觉。黄斑是视网膜的一部分，是包衬眼球内部大部分的一薄层神经细胞。视网膜中的神经细胞探测光并且把有关眼睛所看到内容的信号发送给脑。黄斑在眼球的后面靠近视网膜的中央，提供清楚、敏锐的中央视觉，动物利用中央视觉聚焦位于其前面的物体。视网膜的其余部分提供侧(周围)视觉。有两种类型的黄斑变性，即萎缩性(“干性”)和渗出性(“湿性”)，Riordan-Eva，P.，Eye，Current Medical Diagnosis and Treatment，第41版.210-211(2002)。90％的病人患干性形式，而只有10％的病人患湿性形式。然而，湿性形式的患者可丧失最高达90％的视觉。DuBosar，R.，J.of Ophthalmic Nursing and Technology，18：60-64(1998)。-->黄斑变性导致患有玻璃疣的眼睛中存在脉络膜新生血管(CNVM)和/或视网膜色素上皮细胞(RPE)的地图样萎缩。Bird，A.C.，Surv.Ophthamol.39：367-74(1995)。玻璃疣是基底中的圆形带白色的浅黄色斑点，位于神经视网膜外。黄斑变性的其它症状包括视网膜色素上皮细胞脱离(PED)和黄斑下盘状疤痕组织(submacular disciform scar tissue)。Algvere，P.V.，Acta Ophthalmologica Scandinavica 80：136-143(2002)。脉络膜新生血管是一种与多种视网膜疾病都有关的问题，但最常见地与黄斑变性有关。脉络膜新生血管的特征是来源于脉络膜(正好位于视网膜下方的富含血管的组织层)的异常血管生长通过视网膜层。这些新生血管十分脆弱并容易破裂，引起血液和液体汇集到视网膜层中。当血管泄漏时，它们会扰乱脆弱的视网膜组织，从而使视觉恶化。该症状的严重程度取决于脉络膜新生血管的大小以及其与黄斑的接近程度。患者的症状可能十分轻微，例如视力模糊或视觉区扭曲，或者可能更严重，如中枢盲点。患有玻璃疣并可能具有色素异常，但是不存在脉络膜新生血管或地图样萎缩的患者一般被诊断为患有年龄相关性黄斑病(ARM)(同上)。年龄相关性黄斑病和黄斑变性的组织病理学特点是在布鲁赫(Bruch)膜内部在视网膜色素上皮细胞基底处沉积有细小颗粒状物质的连续层。Sarks，J.P.，等，Eye 2(Pt.5)：552-77(1988)。这些积聚的基底沉积物被认为是来自连续的视网膜色素上皮细胞吞噬作用或光感受器外部节片材料的废品。该基底沉积物使得布鲁赫膜变厚并使其渗透性降低。已有假设认为，对水的渗透性降低损害营养物的交换，挡住了水、增强了软玻璃疣和PED的形成并最终导致视网膜色素上皮细胞萎缩(同上)。但是，-->目前对年龄相关性黄斑病和黄斑变性的发病机理的总体了解还不充分。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19：101-133(2002)。因为黄斑变性在老年群体(增长最快的群体)中最普遍，所以黄斑变性注定会成为主要的经济和社会问题。在发达国家年龄在60岁以上的个体中，黄斑变性是视力丧失的最常见原因。黄斑变性已经使一百七十万美国人的中央视觉丧失并且还有一千一百万人存在患病风险。DuBosar，R.，J.of Ophthalmic Nursing and Technology，18：60-64(1998)。目前，还不知道其治愈方法。Rhoodhooft，J.，Bull.Soc.Belge Ophtalmol 276：83-92(2000)。因此，迫切需要对黄斑变性进行有效治疗。2.2年龄相关性黄斑变性的治疗直到最近，激光光凝术一直是用于治疗黄斑变性的唯一常规方法，而且其效果一般。激光光凝术是一种激光手术，其用强光束灼烧视网膜的小部分区域和黄斑下方的异常血管。该灼烧形成疤痕组织并封闭血管，从而使其在黄斑下不会发生泄漏。激光光凝术仅对患有湿性黄斑变性的患者有效。此外，激光光凝术仅对13％的这些患者有效。Joffe，L.等人，International Ophthalmology Clinics 36(2)：99-116(1996)。激光光凝术不能治愈湿性黄斑变性，其只是有时能够减缓或防止中央视觉进一步丧失。但是，在不进行治疗的情况下，由湿性黄斑变性导致的视力丧失可能会恶化直至人完全丧失中央视觉。激光手术最严重的缺陷是激光会损害黄斑中对光起反应的一些神经细胞，从而造成一定的视力丧失。由手术导致的视力丧失有时比因不进行治疗而导致的视力丧失更严重或更坏。但是，对于一些患者而言，激-->光手术开始会使视力变差，但是随着时间的流逝，其能够防止更严重的视力丧失。最近维替泊芬(verteporfin)已被用来治疗湿性黄斑变性。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19：101-133(2002)。维替泊芬是一种通过注射给药的阻断血管的光反应性染料。该染料向导致视力丧失的血管移动，然后在存在氧的情况下被照射到眼睛中的非灼烧性光束活化。维替泊芬主要通过脂蛋白在血浆中进行转运。被活化的维替泊芬产生高反应性的、短期存在的单态氧和反应性氧自由基，从而引起新血管内皮的局部损坏，这使血管闭合。已知受损的内皮通过脂-加氧酶(白三烯)和环-加氧酶(二十烷类(eicosanoid)如血栓烷)途径，释放促凝血的和血管活性的因子，从而导致血小板聚集、纤维蛋白凝块形成和血管收缩。维替泊芬表现出在一定程度上优选地在新血管系统，包括脉络膜心血管系统中积聚。但是，动物模型表明维替泊芬也在视网膜中积聚。因此，使用维替泊芬可能会同时损害视网膜结构，包括视网膜色素上皮细胞和视网膜的外核层。目前正在研究的另一种治疗黄斑变性的策略是药理学抗血管生成疗法。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19：101-133(2002)。但是抗血管生成试剂(干扰素-α)的第一临床试验表明其在治疗黄斑变性时无效并且引起不良反应的频率高。Arch.Ophthalmol.115：865-72(1997)。据报导，向玻璃体内注射曲安奈德(triamcinolone)在猴子中抑制了激光诱导的脉络膜新生血管的生长，但是在患有黄斑变性患者的随机试验中，在一年内其未能防止严重的视力丧失。Gillies，M.C.，等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42：S522(2001)。许多用于治疗患有黄斑变性的患者的其它抗血管生成药物正处于不同的研制阶段，包括血管稳定类固醇-->(angiostatic steroid)(例如醋酸阿奈可它，Alcon)和血管表皮生长因子(VEGF)抗体或其片断。Guyer，D.R.，等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗、预防或控制黄斑变性的方法，所述方法包括给需要这种治疗、预防或控制的患者施用治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物或立体异构体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-10-30 10/699,1101.治疗、预防或控制黄斑变性的方法，所述方法包括给需要这种治疗、预防或控制的患者施用治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物或立体异构体。2.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括给患者施用治疗或预防有效量的第二活性试剂。3.如权利要求2所述的方法，其中所述第二活性试剂是甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎性化合物或抗血管生成化合物。4.如权利要求2所述的方法，其中所述第二活性试剂是沙利度胺、维替泊芬、puflytin、血管稳定类固醇、rhuFab、干扰素-2α或己酮可可碱，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。5.如权利要求4所述的方法，其中所述抗血管生成化合物是沙利度胺。6.如权利要求1所述的方法，其中所述黄斑变性是湿性黄斑变性、干性黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、年龄相关性黄斑病、脉络膜新生血管、视网膜色素上皮细胞脱离、视网膜色素上皮细胞萎缩、贝斯特氏-->病(Best’s disease)、卵黄状黄斑变性(vitelliform)、斯塔加特氏病(Stargardt’s disease)、青少年黄斑营养不良、眼底黄色斑点症、贝尔氏病(Behr’s disease)、Sofsby’s病、Doyne’s病、蜂窝状萎缩或黄斑损害性病症。7.如权利要求1所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是立体异构体纯的。8.治疗、预防或控制黄斑变性的方法，所述方法包括给需要这种治疗、预防或控制的患者施用治疗或预防有效量的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。9.如权利要求8所述的方法，其中3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺是对映体纯的。10.治疗、预防或控制黄斑变性的方法，所述方法包括给需要这种治疗、预防或控制的患者施用治疗或预防有效量的环丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基-酰胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。11.如权利要求10所述的方法，其中环丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-酰胺是-->对映体纯的。12.如权利要求1所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是式(I)的化合物：其中n的值为1，2，或3；R5是未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷基和卤素；R7是(i)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(ii)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(iii)萘基，和(iv)苄氧基；R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基，或-->R8是氢或1-10个碳原子的烷基；和R9是氢、1-10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰罗米B杰奥迪斯，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]