大体线性的泡腾口服芬太尼剂型和施用方法技术

本发明专利技术披露了含有芬太尼的剂型和使用该剂型的方法。与已知的口服制剂相比，这些剂型包括重量明显更少的芬太尼，并且在成本和副作用方面具有优势。所述剂型旨在经口施用芬太尼通过口腔粘膜。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大体线性的泡腾口服芬太尼剂型和施用方法
技术介绍
芬太尼(CAS注册号437-38-7)N-苯基-N-[1-(2-苯基-乙基)-4-哌啶基]丙酰胺及其盐，特别是它的柠檬酸盐(CAS注册号990-73-8)是阿片制剂(opiate)，是管制物质，并且是极其有效的麻药镇痛剂。芬太尼和它的柠檬酸盐目前由多家公司以多种输送方式上市。例如，柠檬酸芬太尼能够以注射剂和位于棒上的口服锭剂形式获得，后者的销售商标为ACTIQ。FDA出版物Approved Drug ProductsWith Therapeutic Equivalence Evaluations(以下称之作″黄皮书″)中有三项专利涉及ACTIQ：美国专利号4,671,953,4,863,737和5,785,989。还可以获得第二种形式的ACTIQ。这种形式可以是位于棒上的压制片剂。与原始ACTIQ锭剂类似，据信，该第二种形式表现出与原始锭剂相同的崩解速度，Tmax，Cmax和AUC。因此，将对它们进行统一的讨论，除非另有说明，或者在上下文中专门指出。由Cephalon，Inc.，145Brandy Wine Parkway West，Chester，PA 19380出售的ACTIQ的包装说明书信息，可以从Physician′s DeskReference，57th ed.2003中获得，第1184页，从中可以了解到服用它的患者的痛苦的严重程度。根据它的标签，ACTIQ″的适应症仅为用于控制业已接受并且耐受阿片制剂治疗其基础的持续性癌性疼痛的恶性肿瘤患者的突破性癌性疼痛″(Id.，在原文中强调)。ACTIQ标签的文字被收作本文参考。在ACTIQ临床实验中，突破性癌性疼痛被定义为出现在癌症患者中的中度至重度疼痛的瞬时发作，所述患者经历持续性的癌性疼痛，用维持剂量的鸦片制剂药物治疗进行控制，包括至少60mg吗啡/天，50μg经皮芬太尼/小时或等止痛剂量的另一种鸦片制剂，持续一周或更长时间。因此，接受ACTIQ的患者是具有突发不能忍受的疼痛的患-->者，尽管在进行长期止痛治疗，仍然突发加剧。对这种突破性疼痛提供疼痛缓解无情地与患者的直接生活质量相关。并且，对这些患者来说，提供突破性疼痛缓解可能是医学科学能够提供的唯一的事情。与医学领域的很多事情一样，总是存在改进的余地。芬太尼是一种昂贵的药物，其生产成本高达$100/克或以上。尽管成本不是高于一切的问题，但是药物治疗的成本是要考虑的问题。能够减少芬太尼用量的制剂可以降低患者护理的总成本。更重要的是，减少这种有效的阿片制剂的剂量，同时仍然能实现对癌症患者的突破性疼痛的有效控制，在患者的总体护理方面具有非常深远并且理想的后果。阿片制剂mu-受体激动剂，包括芬太尼，会产生剂量依赖性呼吸抑制。即使在推荐的剂量下，也可能在易受影响的个体中出现严重的或者致命的呼吸抑制。如同其它有效的阿片制剂，芬太尼已与阿片制剂不耐受个体中严重的和致命的呼吸抑制病例相关。因此，用于治疗突破性癌症患者发作的ACTIQ的初始剂量应当为200μg，并且每一位患者应当分别调整，以提供适当的止痛作用，同时将副作用将到最低。同时，副作用，即使是不会威胁生命的副作用，也可能是重要的。另外，芬太尼作为mu-阿片制剂激动剂可能产生药物依赖性和耐受性。药物依赖性本身对于这些类型的癌症患者来说并不一定成为问题。不过，芬太尼还可用于治疗其它类型的疼痛。在这样的治疗方案中，依赖性和耐受性可能是重要的问题。另外，癌症患者通常接受繁重的药物治疗，可提供较低剂量的药物治疗的时间越长越好。于2001年3月13日授予CIMA LABS INC.，10000Valley ViewRoad，Eden Prairie，MN 55344的美国专利6,200,604例举了两种芬太尼制剂，各自含有36％的泡腾剂和1.57毫克的芬太尼盐。参见该专利的第5栏第60行至第6栏第30行的实施例I。′604号专利特别披露了泡腾剂作为穿透增强剂用于影响口服药物吸收的用途。还可参见美国专利6,759,059和6,680,071。还可参见Brendenberg，S.，2003 New Concepts in Administration of Drugs in Tablets-->Form：Formulation and Evaluation of a Sublingual Tablets forRapid Absorption，and Presentation of an IndiVidualized DoseAdministration System，Acta Universitiatis Upsaliensis.Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from theFaculty of Pharmacy，287，83pp.Uppsala ISBN 91-554-5600-6。如果可以实现较低剂量的芬太尼而提供类似的疼痛缓解作用，患者用少得多的药物以较低的成本可以获得相当的裨益，并且具有降低的副作用风险。因此，仍然希望改进芬太尼的施用。专利技术概述本专利技术涉及可在口中崩解/溶解的剂型，制备所述剂型的方法，利用所述剂型治疗疼痛的方法，以及用于生产药品的用途，其中，芬太尼，或它的一种或多种可药用盐(其中，在本文中提到″芬太尼″时，应当认为包括所有可药用盐，除非上下文中指出了其它含义)是经口施用的，与现有的非泡腾棒糖制剂(锭剂和压制片剂)相比，其剂量含有至少约45％更少的芬太尼。尽管剂量较低，本专利技术的这些可在口中崩解的剂型的Cmax与包含多得多例如大约两倍那么多药物的其它剂型的Cmax相当。在本文中，″相当的″表示本专利技术的剂型的Cmax为具有约2倍那么多芬太尼的ACTIQ的至少大约75％。因此，如果400μg本专利技术的片剂与400μgACTIQ棒糖比较，并且将这两者与800μg ACTIQ棒糖比较，则本专利技术片剂的Cmax为800μg ACTIQ制剂的Cmax的至少大约75％-大约125％。400μg ACTIQ制剂具有低得多的Cmax。对于基于游离形式芬太尼的重量的高达大约800μg的剂量来说也是如此。注意，在该上下文(剂量)中″大约″表示±10％。因此，大约100-大约800μg是90-880μg。更优选的是，本专利技术上下文中的″相当的″还可以表示本专利技术剂型的Cmax为的ACTIQ的Cmax的大约80-大约120％。这也可以被称作″高度相当的″。更优选的是，本专利技术上下文中的″相当的″还可以表示本专利技术剂型的Cmax为具有大约2倍重量芬太尼的ACTIQ的Cmax的大约5-大约115％。这也可以被称作″非常高度相当的″。本专利技术上下文中的″口服剂型″优选排除棒糖-样锭剂如ACTIQ，-->取而代之包括可在口中崩解溶解的片剂，胶囊，囊片，凝胶，乳膏和薄膜等。所述剂型优选是泡腾片剂。另外，它们可以包括pH调节物质和崩解剂。一般，将所述剂型应用或者放置在口腔中的特定部位，并且在它们崩解和/或溶解期间保持在那儿，通常大约10-30分钟时间。在本专利技术的另一个优选方面，提供了可在口中崩解的泡腾剂型，它是为了通过口腔施用芬太尼和/或其可药用盐而设计本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种剂型，其包含：大约１００－大约８００μｇ的芬太尼或等量的其盐，以芬太尼游离碱计算；用量为占该剂型重量大约５－大约８５％的泡腾剂对；用量为占该剂型重量大约０．５－大约２５％的ｐＨ调节物质；和用量为占该剂型重量大约０．２５－大约２０％的羟乙酸淀粉，所述剂型适合通过含服，齿龈施用或舌下施用通过患者口腔粘膜输送所述芬太尼。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-12-31 60/533,619;US 2004-10-4 60/615,6651.一种剂型，其包含：大约100-大约800μg的芬太尼或等量的其盐，以芬太尼游离碱计算；用量为占该剂型重量大约5-大约85％的泡腾剂对；用量为占该剂型重量大约0.5-大约25％的pH调节物质；和用量为占该剂型重量大约0.25-大约20％的羟乙酸淀粉，所述剂型适合通过含服，齿龈施用或舌下施用通过患者口腔粘膜输送所述芬太尼。2.权利要求1的剂型，其中，所述pH调节物质的选择和用量能够提供至少0.5个pH单位的局部pH变化。3.权利要求2的剂型，其中，所述pH调节物质是碳酸盐或碳酸氢盐。4.权利要求1的剂型，还包含填料。5.权利要求4的剂型，其中，所述填料的存在量为大约10-大约80％w/w。6.权利要求4的剂型，其中，所述填料是甘露糖醇。7.权利要求1的剂型，是压制片剂。8.权利要求1的剂型，其Cmax与具有大约80％更多芬太尼的ACTIQ剂型的Cmax相当。9.权利要求8的剂型，其Cmax与具有大约80％更多芬太尼的ACTIQ剂型的Cmax高度相当。-->10.权利要求9的剂型，其Cmax与具有大约80％更多芬太尼的ACTIQ剂型的Cmax非常高度相当。11.权利要求1的剂型，在剂量与Cmax之间具有线性关系。12.权利要求1的剂型，其中，Cmax与剂量之比为大约2.0-大约4.0皮克/mL/μg。13.权利要求12的剂型，其中，Cmax与剂量之比为大约2.5-大约3.5皮克/mL/μg。14.权利要求13的剂型，其中，Cmax与剂量之比为大约2.7-大约3.5皮克/mL/μg。15.一种剂型，其包含：大约100-大约800μg的芬太尼或等量的其盐，以芬太尼游离碱计算；泡腾剂对；pH调节物质，所述调节物质的选择和用量能够提供至少0.5个pH单位的局部pH变化；和羟乙酸淀粉，所述剂型适合通过含服，齿龈施用或舌下施用通过患者的口腔粘膜输送所述芬太尼，并且提供Cmax与剂量之比为大约2.0-大约4.0皮克/mL/μg，剂量与Cmax之间为线性关系，或Cmax与具有大约80％更多芬太尼的ACTIQ剂型的Cmax相当。16.权利要求15的剂型，其提供的Cmax与剂量之比为大约2.7-大约3.5皮克/mL/μg。17.权利要求16的剂型，还提供剂量与Cmax之间的线性关系。18.权利要求15的剂型，其提供的Cmax与具有大约80％更多芬太尼的ACTIQ剂型的Cmax相当。-->19.权利要求18的剂型，还提供剂量与Cmax之间的线性关系。20.权利要求15，17和19中任意一项的剂型，其中，所述泡腾剂对的存在量为占所述剂型重量大约5-大约85％，所述pH调节物质的存在量为占所述剂型重量大约0.5-大约25％，而所述羟乙酸淀粉的存在量为占该剂型重量大约0.25-大约20％。21.权利要求20的剂型，其中，所述泡腾剂对的存在量为占所述剂型重量大约15-大约60％，所述pH调节物质的存在量为占所述剂型重量大约2-大约20％，而所述羟乙酸淀粉的存在量为占该剂型重量大约0.5-大约15％。22.权利要求20的剂型，还包含填料。23.权利要求22的剂型，其中，所述填料的存在量为大约10-大约80％w/w。24.权利要求23的剂型，其中，所述填料是甘露糖醇。25.权利要求1或15的剂型，包装在F1包装中。26.一种治疗有此需要的患者的疼痛的方法，包括以下步骤：将一种剂型置入患者口中与该患者的口腔粘膜接触，所述剂型包含：大约100-大约800μg的芬太尼或等量的其盐，以芬太尼游离碱计算；泡腾剂对；pH调节物质，所述调节物质的选择和用量能够提供至少0.5个pH单位的局部pH变化；和羟乙酸淀粉，所述剂型适合通过含服，齿龈施用或舌下施用通过患者的口腔粘膜输送所述芬太尼，并且提供Cmax与剂量之比为大约2.0-大约4.0皮克/mL/μg，剂量与Cmax之间为线性关系，或-->Cmax与具有大约80％更多芬太尼的ACTIQ剂型的Cmax相当；并且保持所述剂型与所述口腔粘膜密切接触足够的时间，以输送治疗有效量的...

【专利技术属性】
技术研发人员：D莫，V阿加沃，W哈比，
申请(专利权)人：奇马实验室公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]