用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片制造技术

本发明专利技术提供用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片（口服用的经膜芬太尼），其可以迅速增加药物的血清浓度，易于处理并且安全。用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片，其可以通过在药物层的一面按顺序压制难溶于水或不溶于水的支撑层，和背衬制备，所述药物层包括作为活性成分的芬太尼或其盐、作为胶粘剂的甲基乙烯醚－马来酸酐共聚物、以及至少一种选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素作为增稠剂的物质。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片(口腔用的经膜芬太尼)，其在应用(粘贴)时易于处理，迅速增加药物的血清浓度，药物传递至胃肠道的量很少，当其变为不需要时易于撕下并且安全性比较好。也就是说，本专利技术涉及用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片，其可以通过按照顺序压制含有作为活性成分的芬太尼或其盐并且由于遇水溶解或膨胀显示出粘合性的药物层、难溶或不溶于水的支撑层以及背衬制备。
技术介绍
芬太尼或其柠檬酸盐为在动物试验中镇痛活性比吗啡高100倍的合成的麻醉镇痛药。现在，含有芬太尼的治疗癌症疼痛的经皮吸收和缓释制剂是可商购的并且它给药后的24至72小时内几乎保持有效血清浓度(参见日本专利公开A 61-37725)。但是，关于所述经皮吸收和缓释制剂，给药后的吸收是缓和的，直到初始给药后的12至24小时才获得有效的血清浓度，指望快速镇痛效果是不可能的。此外，即使在所述经皮吸收和缓释制剂从皮肤撕下后，芬太尼还残留在角质层中。因此，其进入机体的吸收仍在继续，药物很难从机体除去，并且血清浓度的半衰期很长，达17个小时。这样的话，所述经皮吸收和缓释制剂不适于治疗制剂持续应用时发生的诸如剧痛(穿透性疼痛)的急性疼痛。在日本，为对抗当制剂持续应用时发生的所述剧痛，速释活性吗啡制剂(注射液、口服制剂、栓剂)作为抢救制剂(紧急、附加给药的制剂)附加给药。关于含有芬太尼的经皮吸收制剂、其它各种制剂也被建议(见日本专利公开A2000-44476，以及日本专利公开A10-45570)。另一方面，用于口腔粘膜的芬太尼制剂(商品名Actiq)在美国销售(见，美国专利4671953)，其可以迅速循环通过整个机体，并且无伤害性的给药。该制剂为有棒的糖块类型制剂(棒棒糖)。当剧痛发生时，该制剂被置于脸颊与下颚牙龈之间并且在15秒内吮吸从口腔粘膜吸收芬太尼柠檬酸盐。通过口腔粘膜吸收的药物的系统转移量为约四分之一。其余部分用唾液吞咽并逐渐从胃肠道吸收。关于所述制剂，有棒的制剂的顶端必须放置于脸颊和下颚牙龈之间15分钟以至于给口内带来不舒适的感觉。但是，当它被咀嚼时，吞咽量变多而从口腔粘膜吸收的量变少。当剧痛消失后，药物变得不必要就停止给药。在这种情况下即使制剂被从口腔中移除，已经传递至胃肠道的药物在那之后继续被吸收。因此，难以控制药物的血清浓度。此外，用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片在日本专利公开A2002-275066中有描述，但是它们还未能付诸实践。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片，当应用该贴片时不需要任何复杂的程序，在口腔中仅带来些许不舒适，随着药物的吸收几乎在应用区域能够迅速增加血清浓度，通过阻止药物释放到除应用区域外的口腔内的其它部位而使得药物传递至胃肠道的量减少，当变得不必要时易于撕下，能够易于控制药物的血清浓度，可作为支援制剂用于治疗癌症疼痛期间的剧痛并且高度安全。本专利技术涉及用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片，其可以通过在药物层的一面按顺序压制难溶于水或不溶于水的支撑层，以及背衬制备，所述药物层包括作为活性成分的芬太尼或其盐、作为胶粘剂的甲基乙烯醚-马来酸酐共聚物、以及作为增稠剂的至少一种选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素的物质。本专利技术人为解决上述问题进行了广泛的研究并且结果发现含有芬太尼或其盐作为活性成分、甲基乙烯醚-马来酸酐共聚物作为胶粘剂、以及至少一种选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素作为增稠剂的药物层由于水的存在显示出对口腔粘膜足够的粘合性并且易于从应用表面释放药物以及快速增加血清浓度。此外，通过在药物层粘贴表面的背面压制不溶或难溶于水的支撑层，由于防止释放药物至应用部位外的口腔的其它部位药物难于随唾液吞咽，而且此外，可通过配备背衬和使贴片在一些延伸处变厚，使得不论尺寸多小，处理贴片都变得容易，例如取用、施用和撕下，并且获得该易于控制血清浓度的用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片。这样就完成了本专利技术。附图简述附图说明图1显示出本专利技术的用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片的截面。图2显示出采用本专利技术实施例1的制剂的体外皮肤渗透性试验结果。图3显示出采用本专利技术实施例2至5的制剂通过剥离除去角质层皮肤上进行渗透性试验的结果。图4显示出将本专利技术的实施例4的制剂施用至狗的口腔粘膜后测得的芬太尼的血清浓度的试验结果。图5为通过使用本专利技术实施例5的制剂进行药物释放的试验结果。符号说明1药物层2支撑层3背衬4衬里本专利技术的最佳实施方式本专利技术的最佳实施方式被详细解释。应用的成分以及必要时，其它在本专利技术制剂中含有的成分被详细解释。本专利技术的制剂的药物层中含有的芬太尼或其盐(药物)为其游离碱或其有机或无机盐，例如芬太尼柠檬酸盐等。也可以使用它们的组合物，但是芬太尼柠檬酸盐是特别优选应用的。药物的量占整个药物层量的0.01-40w/w％，优选2-35w/w％，以及更优选5-30％。当其量少于0.01w/w％时，药物不可能产生足够的效果。当其量高于40w/w％并且组成药物层的其它成分、药物和溶剂混合时，会有不溶物质残留因此制备制剂是不可能的。在本专利技术制剂的药物层中作为胶粘剂应用的甲基乙烯醚-马来酸酐共聚物占药物层总重量的5-90w/w％，优选10-70w/w％，更优选15-60w/w％。当其量少于5w/w％时，粘合性降低并且制剂保持粘附至口腔粘膜十分困难，而当其量高于90w/w％时，制剂变得易碎并且难于保持形状，因此，这些的量不是优选的。本专利技术的制剂的药物层中所用的增稠剂包括选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素或者它们的组合的纤维素衍生物。羟丙基纤维素是特别优选应用的。增稠剂的量占整个药物层量的0.2-80w/w％，优选1-60w/w％，更优选2.5-50w/w％。当其量少于0.2w/w％时，制剂变得难于成型，而当其量高于80w/w％时，制剂变得难于释放药物。因此这些的量不是优选的。在本专利技术的制剂的药物层中还可以含有软化剂。软化剂包括，例如，甘油、聚乙二醇(PEG)200、PEG 300、PEG 400、丙二醇等，或者它们的组合。特别优选甘油和PEG 400的组合且其比率优选为1∶1至1∶5。其量占整个药物层量的0-50w/w％，优选2-40w/w％，更优选5-30w/w％。当其量高于50w/w％时，药物层易于塌陷并且制剂难于充分保持粘附至口腔粘膜。因此，这样的量不是优选的。为了促进药物从口腔粘膜的吸收，可以加入吸收促进剂，如N-甲基-2-吡咯烷酮到药物层中。其量占药物层总量的0-10w/w％，优选1-7w/w％。当其量高于10w/w％时，会出现对于口腔粘膜刺激的忧虑，药物层变得易于塌陷，制剂难于充分粘附至口腔粘膜上。因此，这样的量不是优选的。为了减少苦味的感觉，本专利技术的制剂的药物层中可以含有甜味剂，如甘油、葡萄糖、果糖、麦芽糖、蔗糖、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、木糖醇等。其量占整个药物层总量的0-30w/w％，优选2-20w/w％。当其量高于30w/w％时，药物层变得易于塌陷制剂难于充分粘附至口腔粘膜上。因此，这样的量不是优选的。关于本专利技术的制剂，不溶和难溶于水的支撑层被压制在药物层的上面以阻止药物在应用部位外的口腔的其它部位释放。所含的作为使支撑层不溶或难溶于水的物质，乙基纤维素为一个例子。其量本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片，其可以通过在药物层的一面按顺序压制难溶于水或不溶于水的支撑层以及背衬制备，所述药物层包括作为活性成分的芬太尼或其盐、作为胶粘剂的甲基乙烯醚－马来酸酐共聚物、以及至少一种选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素作为增稠剂的物质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2003-6-10 164943/20031.用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片，其可以通过在药物层的一面按顺序压制难溶于水或不溶于水的支撑层以及背衬制备，所述药物层包括作为活性成分的芬太尼或其盐、作为胶粘剂的甲基乙烯醚—马来酸酐共聚物、以及至少一种选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤...

【专利技术属性】
技术研发人员：井原克美，永田充宏，稻付左代子，
申请(专利权)人：帝国制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]