本发明专利技术披露了含有阿片制剂的剂型和使用该剂型的方法。所述剂型与已知的口服制剂相比，包括重量明显更少的阿片制剂。所述剂型旨在通过口腔粘膜经口施用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】泡腾口服阿片制剂剂型
芬太尼(CAS注册号437-38-7)N-苯基-N-[1-(2-苯基-乙基)-4-哌啶基]丙酰胺及其盐，特别是它的柠檬酸盐(CAS注册号990-73-8)是阿片制剂(opiate)，是管制物质，并且是极其有效的麻药镇痛剂。芬太尼和它的柠檬酸盐目前由多家公司以多种输送方式上市。例如，柠檬酸芬太尼能够以注射剂和位于棒上的口服锭剂形式获得，后者的销售商标为ACTIQ。FDA出版物Approved Drug ProductsWith Therapeutic Equivalence Evaluations(以下称之作″黄皮书″)中有三项专利与ACTIQ相关：美国专利号4,671,953，4,863,737和5,785,989。由Cephalon，Inc.，145 Brandy Wine Parkway West，Chester，PA 19380出售的ACTIQ的包装说明书信息，可以从Physician′s DeskReference，57th ed.2003中获得，第1184页，从中可以了解到服用它的患者的痛苦的严重程度。根据它的标签，ACTIQ″的适应症仅为用于控制业已接受并且耐受阿片制剂治疗其基础的持续性癌性疼痛的恶性肿瘤患者的突破性癌性疼痛″(Id.，在原文中强调)。ACTIQ标签的文字被收作本文参考。对这种突破性疼痛的疼痛缓解无情地与患者的直接生活质量相关。并且，对这些患者来说，提供突破性疼痛缓解，可能是医学科学能够提供的唯一的事情。芬太尼仅是被称作阿片制剂的药物家族中的一个。合法的阿片制剂都是处方药物，并且包括阿芬太尼，安那度，氨苄哌替啶，苄吗啡，苯腈米特，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他秦，可待因，磷酸可待因，二氢脱氧吗啡，右旋吗酰胺，地佐辛，双胺丙酰胺，二氢可待因，二氢可待因酮烯醇乙酸酯，双氢吗啡，地美沙多，美沙醇，甲嗯西胺，吗苯丁酯，二苯哌己酮，依他佐辛，爱庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，-->挨托尼太嗪，芬太尼，氢可酮，二氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，羟甲左吗南，洛芬太尼，度冷丁，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，麦托朋，吗啡，氢氯酸吗啡，硫酸吗啡，麦罗啡，环丁甲羟吗啡，罂粟碱，尼可吗啡，去甲左啡醇，去甲美沙酮，降吗啡，诺匹哌酮，鸦片，氧可酮，氧吗啡酮，papveretum，喷他佐辛，苯吗庚酮，非那佐辛，苯阿柏尼丁，去痛定，哌腈米特，普罗庚嗪，二甲度冷丁，propirm，丙氧芬，雷米芬太尼，舒芬太尼和痛立定。一般被称作阿片制剂的这类化合物还包括违禁的药物，如海洛因和可卡因。本专利技术的阿片制剂包括上述那些，以及依据21C.F.R.§1308.12列为管制药的任何物质。阿片制剂由于多种原因而给患者使用，最常见的原因是用于缓解一种或另一种类型的疼痛。尽管副作用谱并非总是与芬太尼相同，该类别的特征都是非常强的药物，取决于使用剂量，不但是成瘾性的而且可能具有致命的副作用。到目前为止，芬太尼在阿片制剂中是独一无二的，在于业已将它配制成可在口中崩解的剂型。于2001年3月13日授予CIMA LABSINC.，10000 Valley View Road，Eden Prairie，MN 55344的美国专利6,200,604例举了两种芬太尼制剂，各自含有36％的泡腾剂和1.57毫克的芬太尼柠檬酸盐。参见该专利的第5栏第60行至第6栏第30行的实施例I，′604号专利特别披露了泡腾剂作为穿透增强剂用于影响口服药物吸收的用途。还可参见美国专利6,759,059和6,680,071。还可参见Brendenberg，S.，2003 New Concepts inAdministration of Drugs in Tablets Form：Formulation andEvaluation of a Sublingual Tablets for Rapid Absorption，andPresentation of an Individualized Dose Administration System，Acta Universitiatis Upsaliensis.Comprehensive Summaries ofUppsala Dissertations from the Faculty of Pharmacy，287，83pp.Uppsala ISBN 91-554-5600-6。与医学领域的很多事情一样，总是存在改进的余地。阿片制剂是昂贵的药物，例如，芬太尼的生产成本高达$100/克或以上。尽管成本-->不是高于一切的问题，但是药物治疗的成本是必须考虑的。能够减少阿片制剂用量的制剂可以降低患者治疗的总成本。更重要的是，减少这种有效的阿片制剂的剂量，同时仍然能实现对例如癌症患者的突破性疼痛或慢性背痛患者的有效控制，在患者的总体护理方面具有深远并且理想的后果。阿片制剂mu-受体激动剂，包括芬太尼，会产生剂量依赖性呼吸抑制。即使在推荐的剂量下，也可能在易受影响的个体中出现严重的或者致命的呼吸抑制。如同其它有效的阿片制剂，芬太尼已与阿片制剂不耐受个体中严重的和致命的呼吸抑制病例相关。同时，副作用，即使是不会威胁生命的副作用，也可能是重要的。另外，mu-阿片制剂激动剂可能产生药物依赖性和耐受性。药物依赖性本身对于某些类型的癌症患者来说并不一定成为问题。不过，阿片制剂还可用于治疗其它类型的疼痛。在这样的治疗方案中，依赖性和耐受性可能是重要的问题。另外，癌症患者通常接受繁重的药物治疗。提供较低剂量的药物治疗的时间越长越好。如果较小剂量的阿片制剂能够提供类似的疼痛缓解作用，患者通过较少的药物以较低的成本可以获得相当的裨益，并且具有降低的副作用风险。因此，仍然希望改进阿片制剂的施用。 专利技术概述本专利技术涉及可在口中崩解/溶解的含有阿片制剂的泡腾剂型，利用所述剂型治疗疼痛的方法，以及其用于生产药品的用途。在优选的实施方案中，所述阿片制剂或它的一种或多种可药用盐以含有比其它输送形式(包括在美国专利号6,200,604中所披露的例子)所需要少的阿片制剂的剂量经口施用，以提供相当的Cmax。本专利技术的″口服″剂型包括可在口中崩解和/或溶解的片剂，胶囊，囊片，凝胶，乳膏和薄膜等。一般，将所述剂型应用或者放置在口腔的特定部位，并且在它们崩解和/或溶解期间保持不受干扰。本专利技术的剂型优选被设计成含服，齿龈施用和/或舌下施用。溶解/崩解，在本-->文中又被称作停留时间，平均为大约5-大约30分钟，更优选10-30分钟，更优选12-30分钟。应当指出的是，尽管崩解和溶解是不同的概念，在本文中它们通常可交换地用作片剂不再作为可识别的单位输送载体而存在的时间。在本专利技术的另一个优选方面，提供了可在口中崩解/溶解的泡腾剂型，它包括泡腾剂对(effervescent couple)，pH调节物质和特殊的崩解剂，所述剂型被设计成通过口腔，如通过含服，齿龈施用或舌下施用途径施用阿片制剂和/或它的可以药用的盐。不希望受任何特定作用理论的限制，据信泡腾剂起着穿透增强剂的作用。pH调节物质优选是与用于产生泡腾的分子之一不同的物质，并且优选在表面接触区域的微环境中提供pH本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种剂型，包括大约２０－大约２００，０００μｇ的阿片制剂，大约０．５－大约２５％ｗ／ｗ的适合所述阿片制剂的ｐＨ调节物质，大约５－大约８５％ｗ／ｗ的泡腾材料，和羟乙酸淀粉，所述剂型被设计成经由含服，齿龈施用或舌下施用途径通过口腔粘膜施用所述阿片制剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-12-31 60/533,619;US 2004-10-4 60/615,665;U1.一种剂型，包括大约20-大约200,000μg的阿片制剂，大约0.5-大约25％w/w的适合所述阿片制剂的pH调节物质，大约5-大约85％w/w的泡腾材料，和羟乙酸淀粉，所述剂型被设计成经由含服，齿龈施用或舌下施用途径通过口腔粘膜施用所述阿片制剂。2.如权利要求1的剂型，在通过含服，齿龈施用或舌下施用途径施用时，在阿片制剂的剂量少20％的情况下，它的Cmax与不含所述羟乙酸淀粉，所述泡腾剂对和所述pH调节物质而其它相同的制剂的Cmax相当。3.如权利要求1或2的剂型，其中，所述pH调节物质提供的局部pH为3-10。4.如权利要求3的剂型，其中，所述pH调节物质能够将局部pH改变至少0.5个pH单位。5.如权利要求4的剂型，其中，所述pH调节物质能够将局部pH改变至少1.0个pH单位。6.如权利要求1或2的剂型，其中，所述pH调节物质是碳酸盐或碳酸氢盐。7.如权利要求1或2的剂型，其中，所述羟乙酸淀粉的用量为大约0.25-大约20％w/w。8.如权利要求7的剂型，其中，所述羟乙酸淀粉的用量为大约0.5-大约15％w/w。-->9.如权利要求1或2的剂型，还包括填料。10.如权利要求9的剂型，其中，所述填料是甘露糖醇。11.如权利要求9的剂型，其中，所述填料的用量为大约10-大约80％w/w。12.如权利要求10的剂型，其中，所述甘露糖醇的用量为大约25-大约80...
【专利技术属性】
技术研发人员：D莫，
申请(专利权)人：奇马实验室公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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