生产2-磺酰基吡啶衍生物和生产2-{[（2-吡啶基）甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法技术

使磺酰基氰化物与α，β－不饱和羰基化合物反应可有效地工业化生产２－磺酰基吡啶衍生物，在有机锂化合物存在下，使此类２－磺酰基吡啶衍生物与２－甲硫基－１Ｈ－苯并咪唑衍生物反应可以高产率一步得到２－｛［（２－吡啶基）甲基］硫基｝－１Ｈ－苯并咪唑骨架。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生产2-磺酰基吡啶衍生物的方法。用本专利技术的方法生产的2-磺酰基吡啶衍生物可用作药物、农业化学品等合成的起始原料，例如合成药物中间体的原料，包括可作为合成氯代烟碱基农药的中间体的5-氨基甲基-2-氯吡啶、作为合成lazabemide的中间体的2,5-二氯吡啶(该药物作为治疗帕金森病的药物有很好的前景)和2-羟基吡啶等(参见USP4,897,488，国际专利申请公开号WO96/26188，国际专利申请公开号WO98/11071和日本专利申请公开号9-59254)。而且，本专利技术还涉及生产2-{[(2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法。用本专利技术的方法生产的2-{[(2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物例如可用作2-{[(2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑衍生物的中间体，所述化合物涉及作为抗癌剂的奥美拉唑(omeprazole)。近年来发现了很多具有吡啶骨架的生理活性物质。就合成可用作制备这些化合物的中间体2-磺酰基吡啶衍生物的生产方法而言，已知有诸如下述的方法(1)液磺酰基氰化物与酰氧基丁二烯衍生物进行反应的方法(参见国际专利申请公开号WO96/26188)；(2)使对甲苯磺酰基氰化物与1-乙氧基-2-甲基丁二烯反应的方法(参见Synthesis,p623(1989)和国际专利申请公开号WO98/11071)；(3)使2-卤代吡啶与硫羟酸碱金属盐反应得到亚氧硫基吡啶，然后使亚氧硫基吡啶逐渐氧化的合成方法(参见joumal of the Chemical Society PerkinTransaction 1,p1839(1984))。但是，上述方法(1)和(2)的问题是需要使用二烯化合物，而该化合物对热是不稳定的；上述方法(3)的问题是因为有多个步骤，目的产物的产率低，等等，因此，对于生产2-磺酰基吡啶衍生物来说，这些方法都不是工业上实用的方法。此外，已知2-卤代甲基吡啶衍生物与2-巯基-1H-苯并咪唑衍生物的金属盐反应的方法是生产2-{[(2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法，当使其氧化时，可得到2-{[(2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑衍生物(参见USP4,255,431)。作为该方法起始原料的2-卤代甲基吡啶衍生物是通过多个步骤、用2,3,5-三甲基吡啶作起始原料得到的(参见USP4,544,750和日本专利申请公开号5-70434)。然而，不认为生产2-{[(2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的常规方法是有效的方法，因为需要多个步骤生产原料2-卤代甲基吡啶衍生物。另外，还有一个问题是，2-卤代甲基吡啶衍生物贮藏期短，因此必须在合成后立即用于下一反应步骤。本专利技术的目的是提供一个工业化生产2-磺酰基吡啶衍生物的方法，在一般条件下该方法可以高产率的效率进行生产。另外，本专利技术的另一目的是提供以短的生产流程有效地生产2-{[(2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的新颖方法，该化合物是生产2-{[(2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑衍生物的前体。本专利技术人发现使磺酰基氰化物的衍生物与α,β-不饱和羰基化合物反应可有效地工业化生产2-磺酰基吡啶衍生物，在有机锂化合物存在下，使此类2-磺酰基吡啶衍生物与2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物反应可以高产率一步得到2-{[(2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑骨架，以此为基础完成了本专利技术。因此，本专利技术提供了下式(Ⅲ)表示的2-磺酰基吡啶衍生物的生产方法 (Ⅲ)式中，R1是氢原子或可被取代的烷基或芳基基团，R2和R3是氢原子、卤原子、或可被取代的烷基或芳基基团，R4是氢原子、卤原子、烷氧基、烷硫基、氰基、酰氧基、烷氧羰基、可被取代的保护氨基、或可被取代的烷基或芳基基团，以及R2和R3或R3和R4一起可表示-(CH)n-基团，n是3或4，以及R5是可被取代的烷基、环烷基、芳基或芳烷基基团。该方法包括使下述通式(Ⅰ)表示的α,β-不饱和羰基化合物 (式中，R1、R2、R3和R4如上文定义。)与下述通式(Ⅱ)表示的磺酰基氰化物反应R5SO2CN(Ⅱ)(式中，R5如上文定义)，得到通式(Ⅲ)表示的2-磺酰基吡啶衍生物。而且，本专利技术还提供了生产2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅶ)的方法 (Ⅶ)(式中，R1、R2和R4如上文定义。X氢原子、卤原子、或可被取代的烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷氧基基团，和R6是烷基基团。)，该方法包括使下述通式(Ⅰ-1)的卤代-α,β-不饱和羰基化合物 (式中，R1、R2和R4如上文定义，和R31是卤原子。)与下述通式(Ⅱ)表示的磺酰基氰化物反应R5SO2CN(Ⅱ)(式中，R5如上文定义。)得到通式(Ⅲ-1)表示的4-卤代-2-磺酰基吡啶衍生物 (Ⅲ-1)(式中，R1、R2、R31、R4和R5如上文定义。)，在有机锂化合物存在下，使得到的通式(Ⅲ-1)的衍生物与通式(Ⅳ)表示的2-甲硫基1H-苯并咪唑衍生物进行反应 (Ⅳ)(式中，X如上文定义。)得到通式(Ⅴ)表示的2-{[(4-卤代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物 (式中，R1、R2、R31、R4和X如上文定义。)，使得到的通式(Ⅴ)衍生物与通式(Ⅵ)表示的金属烷醇盐进行反应R6OM(Ⅵ)(式中，R6如上文定义，以及M是碱金属或碱土金属。)得到通式(Ⅶ)表示的2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物。此外，本专利技术还提供了生产下述通式(Ⅴ)表示的2-{[(4-卤代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法 (式中，R1、R2、R31、R4和X如上文定义。)，该方法包括在有机锂化合物存在下，使下述的通式(Ⅲ-1)表示的4-卤代-2-磺酰基吡啶衍生物 (Ⅲ-1)(式中，R1、R2、R31、R4和R5如上文定义。)与通式(Ⅳ)表示的2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物进行反应 (Ⅳ)(式中，X如上文定义。)，得到通式(Ⅴ)表示的衍生物。本专利技术还提供了下式(Ⅲ-1a)表示的4-氯-3,5-二甲基-2-磺酰基吡啶衍生物 (Ⅲ-1a)(式中，R5如上文定义。)。本专利技术还提供了生产通式(Ⅶ)表示的2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法 (Ⅶ)(式中，R1、R2、R4、R6和X如上文定义。)，该方法包括使通式(Ⅴ)表示的2-{[(4-卤代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物 (式中，R1、R2、R31、R4和X如上文定义。)与通式(Ⅵ)表示的金属烷醇盐进行反应R6OM(Ⅵ)(式中，R6和M如上文定义。)，得到通式(Ⅶ)的衍生物。本专利技术还提供了下述通式(Ⅴ-1)表示的2-{[4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物 (Ⅴ-1)(式中，X如上文定义。)。另外，本专利技术还提供了生产通式(Ⅶ)表示的2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法 (Ⅶ)(式中，R1、R2、R4、R6和X如上文定义。)，该方法包括在有机锂存在下，使下述的通式(Ⅷ)表示的4-烷氧基-2-磺酰基吡啶衍生物 (Ⅷ)(式中，R1、R2、R4、本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（Ⅲ）表示的２－磺酰基吡啶衍生物的生产方法： ＊＊＊ （Ⅲ） 式中，Ｒ↑［１］是氢原子或可被取代的烷基或芳基基团，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］是氢原子、卤原子、或可被取代的烷基或芳基基团，Ｒ↑［４］是氢原子、卤原子、烷氧基、烷硫基、氰基、酰氧基、烷氧羰基、可被取代的保护氨基、或可被取代的烷基或芳基基团，以及Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可一起表示－（ＣＨ）↓［ｎ］－基团，ｎ是３或４，以及Ｒ↑［５］是可被取代的烷基、环烷基、芳基或芳烷基基团，该方法包括： 使下述通式（Ⅰ）表示的α，β－不饱和羰基化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 式中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］或Ｒ↑［４］如上文定义， 与下述通式（Ⅱ）表示的磺酰基氰化物反应 Ｒ↑［５］ＳＯ↓［２］ＣＮ （Ⅱ） 式中，Ｒ↑［５］如上文定义， 得到通式（Ⅲ）表示的２－磺酰基吡啶衍生物。

【技术特征摘要】
JP 1998-1-26 12554/98;JP 1998-11-13 323653/98;JP 11．下式(Ⅲ)表示的2-磺酰基吡啶衍生物的生产方法(Ⅲ)式中，R1是氢原子或可被取代的烷基或芳基基团，R7和R3是氢原子、卤原子、或可被取代的烷基或芳基基团，R4是氢原子、卤原子、烷氧基、烷硫基、氰基、酰氧基、烷氧羰基、可被取代的保护氨基、或可被取代的烷基或芳基基团，以及R2和R3或R3和R4可一起表示-(CH)n-基团，n是3或4，以及R5是可被取代的烷基、环烷基、芳基或芳烷基基团，该方法包括使下述通式(Ⅰ)表示的α,β-不饱和羰基化合物式中，R1、R2、R3或R4如上文定义，与下述通式(Ⅱ)表示的磺酰基氰化物反应R5SO2CN(Ⅱ)式中，R5如上文定义，得到通式(Ⅲ)表示的2-磺酰基吡啶衍生物。2．生产2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅶ)的方法(Ⅶ)式中，R1是氢原子或可被取代的烷基或芳基基团，R2是氢原子、卤原子、或可被取代的烷基或芳基基团，R4是氢原子、卤原子、烷氧基、烷硫基、氰基、酰氧基、烷氧羰基、可被取代的保护氨基、或可被取代的烷基或芳基基团，R6是烷基基团，X是氢原子、卤原子、或可被取代的烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷氧基基团，该方法包括使下述通式(I-1)表示的卤代-α,β-不饱和羰基化合物式中，R1、R2和R4如上文定义，和R31是卤原子，与下述通式(Ⅱ)表示的磺酰基氰化物反应R5SO2CN(Ⅱ)式中，R5是可被取代的烷基、环烷基、芳基或芳烷基基团，得到通式(Ⅲ-1)表示的4-卤代-2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅲ-1)式中，R1、R2、R31、R4和R5如上文定义，在有机锂化合物存在下，使得到的通式(Ⅲ-1)的衍生物与通式(Ⅳ)表示的2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物进行反应(Ⅳ)式中，X如上文定义，得到通式(Ⅴ)表示的2-{[(4-卤代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物式中，R1、R2、R31、R4和X如上文定义，使得到的通式(Ⅴ)衍生物与通式(Ⅵ)表示的金属烷醇盐进行反应R6OM(Ⅵ)式中，R6如上文定义，以及M是碱金属或碱土金属，得到通式(Ⅶ)表示的2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物。3．生产下述通式(Ⅴ)表示的2-{[(4-卤代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法式中，R1是氢原子或可被取代的烷基或芳基基团，R2是氢原子、卤原子、或可被取代的烷基或芳基基团，R31是卤原子，R4是氢原子、卤原子、烷氧基、烷硫基、氰...

【专利技术属性】
技术研发人员：小役丸健一，杉冈尚，桑山知也，浅沼五朗，
申请(专利权)人：可乐丽股份有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]