本发明专利技术涉及包含ＮＫｇ受体拮抗剂他奈坦的新组合物，该组合物具有提高的生物利用度。而且，本发明专利技术涉及该组合物的制备方法和该组合物用于治疗的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含NK3受体拮抗剂他奈坦的新组合物，该组合物具有提高的生物利用度。而且，本专利技术涉及该组合物的制备方法和该组合物用于治疗的用途。他奈坦，(S)-(-)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺，(也称为3-羟基-2-苯基-N--4-喹啉甲酰胺)，具有化学结构(A)。 他奈坦，其制备方法和其在治疗肺部疾病、中枢神经系统疾病和神经变性疾病中的用途已经公开于国际专利申请WO95/32948。公开的国际专利申请WO97/19927、WO97/19928、WO99/14196和WO02/094187公开了他奈坦、其可药用盐的另外的治疗用途和其制备方法。与每个出版物被特定地或独立地指明以其阐述的全部内容引入本文作为参考一样，本文将上述所有专利申请引入作为参考。他奈坦具有低水溶性(在pH1下，约0.03mg/ml，在pH7.0下，约0.001mg/ml)。由于固体在胃肠道(GIT)中溶出度差，会引起小的扩散推动力，因而具有低水溶性的典型药物缓慢吸收穿过GIT壁。存在大量不同的用于提高特定药物吸收的方法。有可能的方法是通过给药物连接上增溶基(例如磷酸盐、琥珀酸盐或聚乙二醇)来发展所谓的活性药剂的前药或盐，即更易溶性衍生物，从而利用衍生的前药/盐的高溶解性和溶出速率。另外，已知使用物理制剂方法，例如使用非结晶药物或分散于水溶性载体中来增加药物产品的溶出速率和增加吸收速率(J.H.Fincher，J.Pharm.Sci.，1968，57，1825和G.L.Amidon等，J.Pharm.Sci，1980，12，1363)。另一种方法是减小药物的粒度。减小粒度可增加药物颗粒的表面积，从而增加其溶出速率。已经发展了多种用于制备药物细颗粒的方法。典型地，干磨技术用于制备颗粒药物(参见E.L.Parrott，J.Pharm.Sci，1974，63，813)。已经证实空气喷射研磨和流体能量研磨(fluid energy milling)(微粉化)是有利的，因为其降低了从研磨材料中引入杂物的风险。最近，使用湿磨方法已经获得小于1μm粒度的颗粒。例如，公开的欧洲专利申请EP-A-0 262 560描述了使用湿磨技术制备包含苯甲酰基脲衍生物的组合物，其平均粒度为1μm或更小。据说提供细颗粒可提高GIT对差水溶性苯甲酰脲化合物的吸收性，从而提高它们的生物利用度。公开的欧洲专利申请EP-A-0 499 299描述了制备结晶药物颗粒的湿磨方法，该颗粒有吸附在其表面上的表面修饰物，修饰物的量足以保持小于约400nm的有效平均粒度。如果在适宜的卫生学条件下，例如使用水和符合Ph Eur/USP标准的其它成分的条件下制备，则从湿磨技术得到的水分散体(aqueous dispersion)可直接作为治疗剂。为了制备用于人类治疗的制剂，优选将水性分散体转化成干燥粉末。喷雾干燥得到的水分散体是适宜进行的，典型地使用旋风分离器从干燥器中收集产品。得到的水分散体也可喷雾形成颗粒。喷雾干燥的目的是从药物颗粒的分散体中除去水，如此粉末可被处理用于进一步制备胶囊或片剂或其它适宜的口服剂型。然而，想要的是，当从喷雾干燥粉末中得到的颗粒分散在水介质中时，为与新研磨的颗粒基本相同的粒度。如果得到与新研磨颗粒相同粒度的颗粒，在本领域(下文)中，其指完全的“粒度恢复(recovery of particle size)”。然而，我们发现喷雾干燥某些他奈坦的湿磨分散体可导致差的粒度恢复，即，当喷雾干燥颗粒加入到水介质中时，可见到粒度的显著增加。我们已经发现喷雾干燥包含适宜赋形剂的他奈坦的湿磨分散体针对这一问题，引起粒度恢复增加，极大地提高了体内生物利用度。根据第一方面，本专利技术提供制备喷雾干燥组合物的方法，所述组合物包含i)具有Dv90为0.1至2.0μm的他奈坦颗粒，ii)一种或多种离子型表面活性剂和iii)一种或多种可溶性载体，所述方法包括a)湿磨固体他奈坦颗粒的分散体(dispersion)至Dv90为0.1至2.0μm，该分散体包含一种或多种离子型表面活性剂和一种或多种可溶性载体，和b)喷雾干燥或喷雾制粒得到的分散体。如本文使用的术语Dv90指不低于90％的颗粒具有Dv的体积平均粒径。类似地，Dv50和Dv10分别指不低于50％和10％的颗粒具有Dv的体积平均粒径。至于根据本文使用的粒径，术语″体积平均粒径″(Dv)指Dv=ΣnD3Σn3]]>其中，n为颗粒数目，D为颗粒直径，依照E.L.Parrott.，″Milling″，Chapter2，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，Ed.Lachman等，第三版，1986，第26页。他奈坦可以是在任意适宜的水性、非水性或有机溶剂(例如油)中湿磨的。在一个实施方式中，他奈坦为在水基介质中湿磨的。根据本专利技术，制备组合物的适宜研磨装置包括常规湿砂磨机，例如由Nylacast(得自Nylacast Components，200 Hastings Road，Leicester，LE5 0HL，UK)、Netzsch(得自Erich NETZSCH GmbH & Co.Holding KG 19，D-95100 SeIb，Germany)、Drais(得自Draiswerke，Inc，40 Whitney Road，Mahwah，NJ 07430，USA)和其它厂家制备的那些。适宜地，研磨装置的研磨室可衬有抗磨损聚合物材料或由其构成。研磨装置的研磨室可衬有尼龙或由其构成。适宜的研磨室的实例描述于国际专利申请WO02/00196中。根据本专利技术，在制备药物组合物中使用的适宜的研磨介质包括玻璃珠和陶瓷珠，例如，那些由稀土氧化物材料制备的。所述研磨介质的直径为例如在0.1mm至3mm内，适宜地在0.3mm至于0.8mm内。所述研磨介质的密度为例如大于3gcm-3，适宜地在5至10gcm-3内。对本领域技术人员而言，适宜的喷雾干燥和喷雾粒化技术是显而易见的(参见例如Gilbert S.Banker，″Modern Pharmaceutics，Drugs and thePharmaceutical Sciences″，1996，引入本文作为参考)，并可受到使用喷雾干燥器的影响，所述喷雾干燥器例如Niro SD 6.3R Spray Dryer(Niro AZ1S，Gladsaxevej 305，2860 Soeborg，Denmark)、Niro Mobile Minor、Yam ato GA-32Spray Dryer(2-1-6 Nihonbashi Honcho，Chuo-ku，Tokyo，103-8432，Japan)或者流化床造粒机，例如Glatt流化床造粒机。根据本专利技术制备的颗粒，可使用本领域已知的常规技术粒化，所述技术例如激光衍射和光子相关光谱学。适宜的颗粒粒化装置为MalvernMastersizer 2000(得自Malvern Instruments Ltd，Malvern，UK)。进一步的适宜粒化装置为Sympatec HELOS(得自Sympatec G本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备喷雾干燥的组合物的方法，所述组合物包含ｉ）具有Ｄｖ９０为０．１至２．０μｍ的他奈坦颗粒，ｉｉ）一种或多种离子型表面活性剂和ｉｉｉ）一种或多种可溶性载体，所述方法包括ａ）湿磨固体他奈坦颗粒的分散体至Ｄｖ９０为０．１至２．０μｍ，其中分散体包含一种或多种离子型表面活性剂和一种或多种可溶性载体，和ｂ）喷雾干燥或喷雾制粒得到的分散体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：维拉西奥斯安德罗尼斯，潘仁楠，卡姆拉什R帕特尔，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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