一天一次经口受控释放氧可酮剂型制造技术

提供氧可酮配方，该配方能产生实质上平稳的活体内稳态血浆分布。已经显示，与这样的分布相联系的耐受水平和与双相分布相联系的耐受水平没有实质上差异。该实质上平稳的活体内稳态血浆分布是由有实质上零级离体释放分布的剂型产生的。这样的释放分布产生低单一剂量活体内Ｃ↓［ｍａｘ］水平，这可以减少有害副作用的可能性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及类鸦片止痛药氧可酮当使用受控释放剂型经口给药剂时的离体和活体内分布，即离体分布/释放分布和活体内单一剂量及活体内稳态血浆分布。具体地说，本专利技术涉及当氧可酮以一天一次为基础对患者经口给药时旨在产生有效疼痛管理和减少“产生好感”的可能性的离体和活体内氧可酮分布。III.
技术介绍
A.氧可酮氧可酮—一种方案II(Schedule II)药物—是用于轻度到重度慢性疼痛例如由于外科、癌症、创伤、胆石绞痛、肾石绞痛、心肌梗塞和烧伤引起的疼痛的管理的类鸦片药物。氧可酮作为止痛药投放市场已经70多年了。它目前可以指明一日给药2次的即时释放(IR)形式以及受控释放(CR)配方购得。类鸦片止痛药包括氧可酮的药理学和医学性质是已知的，见Pharmaceutical Sciences，Remington，17th Ed.，pp.1099-1107(1985)，和Pharmacological Basis of Therapeutics，Goodman and Rall，8th Ed.，pp.485-518(1990)。一般来说，非经肠给药的氧可酮的止痛作用在15分钟内显现出来，而经口给药的氧可酮的起效稍慢，痛觉缺失在约30分钟内出现。在人血浆中，经口给药的即时释放氧可酮的半衰期是约3.2小时。见Physicians’Desk Reference，ThompsonHealthcare，56th Ed.，pp.2912-2918(2002)。过去，氧可酮一直以惯常形式给药，例如非速率控制、剂量倾卸(dose dumping)即时释放片剂、或剂量倾卸胶囊剂，通常在一整天中以多个重复给药间隔给药。氧可酮也以受控释放基体系统OXYCONTIN(Purdue Pharma LP，Stamford，CT)按一天2次给药。然而，该OXYCONTIN治疗方式继续导致给药后血液中氧可酮的初始高剂量，随后血液中氧可酮下降。进而，由于一天2次给药方式的缘故，在24小时期间这种峰谷图案出现2次。给药方式中的浓度差异与所给药物的存在与否有关，这是与这些先有剂型相联系的主要缺点。Pharmaceutical Sciences，Remington，18th Ed.，pp.1676-1686(1990)，Mack Publishing Co.讨论了惯常剂型及其运作方式，包括剂量峰和谷。B.对氧可酮的耐性以前用类鸦片对大鼠和小鼠的研究显示团状给药、间歇式给药、和恒速输注之后痛觉缺失耐性(抗感受伤害)的发展(Ekblom等1993，Gardmark等1993，Ouellet&Pollack 1995、1997，Duttaroy&Yoburn 1995)。关于OXYCONTIN产品，Purdue Pharma公司的雇员及其相关公司已经发表了科学论文，其中，就氧可酮抗性的发展而言，将双相分布描述为是比平直分布更好的。因此，在Journal of Pain andSymptom Management中Purdue公司雇员(Benziger等，1997年，第81页)写道“尽管允许给药频率较低的受控释放剂型的效益得到充分肯定，但已经有人建议近乎恒定的类鸦片药物血浆浓度的维持可能导致耐性发展。正在研究的CR氧可酮片剂的开发，就是为了降低12小时给药间隔期间Cmin/Cmax波动的数目，而使稳态给药期间观察到的血浆氧可酮浓度的波动(Cmin/Cmax)程度与IR氧可酮的可比剂量相匹配。通过达到这种血浆浓度波动程度，与维持可比恒定血液水平的CR配方相比，可以减少药效动力学效果随时间推移而降低的可能性。”(引文省略)类似地，Robert Kaiko博士—OXYCONTIN的专利技术者—在Acta Annesthesiol Scand(Kaiko，1997，第172页)中写道“双相类鸦片吸收分布的另一个合理基础是产生与惯常即时释放类鸦片可比的峰谷波动。由于已经有人建议非常平稳的血浆类鸦片浓度可能导致耐性发展，因而预期改变波动速率而不改变波动程度会使耐性发展降到最低。”(引文省略)在专利文献中可以找到对平直血浆分布、尤其对一天一次剂型的平直血浆分布的进一步教诲。例如，授予Euroceltique，S.A.——家与Purdue Pharma公司有关的公司—的美国专利No.5,478,577(第5栏第34～42行)陈述“现已令人惊讶地发现，更快、更大的止痛功效是由24小时经口类鸦片配方达到的，该配方不显示实质上平直的血清浓度曲线，但替而代之地提供更快的初始类鸦片释放，从而，在很多给药时有可量度(若不是显著)疼痛的患者中可以更快地逼近最低有效止痛浓度。”也见Euroceltique的美国专利No.5,672,360第5栏第40～47行。鉴于受控释放氧可酮产品的一流制造商对平直分布的这些明确警告，业内一般技术人员已经不再使用有实质上零级离体释放分布的氧可酮剂型。具体地说，这样的人员会预期，与双相分布相比，平直分布会发生更高的耐性水平。如同以下(见实施例8)充分讨论的，已经发现，虽然有Purdue Pharma公司的教诲，但与双相分布和平直分布(实质上零级释放分布)相联系的氧可酮耐性水平事实上并非统计学上不同的。此外，如图5中所说明的(见以下讨论)，实质上零级氧可酮释放分布产生低的单一剂量Cmax值，因而，与并非实质上零级的分布例如双相分布相比，可望有较低的“喜好”(liking)水平。如同包括大众传媒在内的文献上充分记载的，Purdue Pharma公司的双相OXYCONTIN产品有实质上超出任何“喜好”问题的严重滥用问题。重要的是，如同以下实施例7的功效数据所说明的，实质上零级氧可酮释放分布达到了有效的疼痛管理。因此，按照本专利技术，已经显示的是，有实质上零级离体释放分布的氧可酮剂型可以用来达到有效疼痛管理而无恶化的耐性问题，而且“喜好”概率降低—以前未知的或从现有技术状态预料到的效益组合。IV.
技术实现思路
按照第一方面，本专利技术提供一种对人类患者一天一次经口给药用受控释放氧可酮配方，包含剂量D的(i)氧可酮，(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，所述配方提供(a)一种平均、单一剂量、最大血浆浓度Cmax和(b)一种平均、单一剂量、0～48小时的血浆浓度时间曲线下面积AUC0-48，这些满足下列关系3.5×10-4升-1≤Cmax/D≤6.8×10-4升-1，和7.6×10-3小时/升≤AUC0-48/D≤16.7×10-3小时/升，其中所述配方提供对患者给药后约24小时或更长时间的疼痛缓解。按照第二方面，本专利技术提供一种对人类患者一天一次经口给药用受控释放氧可酮配方，包含剂量D的(i)氧可酮，(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，其中(a)该配方提供一种在24小时或更长时间内实质上单调地增大的平均、单一剂量、血浆浓度分布；(b)该配方提供一种满足以下关系的、平均、单一剂量、0～48小时的血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-487.6×10-3小时/升≤AUC0-48/D≤16.7×1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种对人类患者一天一次经口给药用受控释放氧可酮配方，包含剂量Ｄ的（ｉ）氧可酮，（ｉｉ）氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或（ｉｉｉ）氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，所述配方提供（ａ ）一种平均、单一剂量、最大血浆浓度Ｃ↓［ｍａｘ］和（ｂ）一种平均、单一剂量、０～４８小时的血浆浓度－时间曲线下面积ＡＵＣ↓［０－４８］，这些满足下列关系：３．５×１０↑［－４］升↑［－１］≤Ｃ↓［ｍａｘ］／Ｄ≤６．８×１０↑［－４］ 升↑［－１］，和７．６×１０↑［－３］小时／升≤ＡＵＣ↓［０－４８］／Ｄ≤１６．７×１０↑［－３］小时／升，其中所述配方提供对患者给药后约２４小时或更长时间的疼痛缓解。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄希平，NB莫迪，P希瓦南德，
申请(专利权)人：阿尔扎公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]