一种促骨再生修复的可注射复合材料及其制备方法技术

本发明专利技术公开的促骨再生修复的可注射复合材料是由海藻酸钠、壳聚糖、多元微量元素协同掺杂磷酸钙多孔微球、生物活性玻璃纳米颗粒为组元经去离子水和细胞培养液调制复合制备而成，其组分的质量百分数含量为：海藻酸钠０．１０～０．５０％；壳聚糖０．０１～０．２０％；多元微量元素协同掺杂磷酸钙多孔微球５～３０％；生物活性玻璃０．０５～０．５０％；细胞培养液２５～５５％；去离子水３０～４５％。本发明专利技术制备工艺简单，制得的复合材料具有优良的可注射性和快速降解特性，水凝胶网络能富集由无机微粒降解释放的钙、磷离子和微量元素，能促进成骨性细胞迁移、生长、增殖和分化，对骨内微损伤、骨折或骨缺损具有快速诱导骨再生并促进骨修复的功效。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种水凝胶-生物活性无机微粒可注射复合物骨修复材料、制备方法及用途，属于生物医用材料和再生医学

技术介绍
随着日益严峻的人口膨胀和老龄化时代的来临，骨质疏松症引发的骨损伤治疗成 为各个国家的重要议题。骨质疏松的基本特征是骨密度下降和骨脆性显著提高，脊柱、股 骨、腕骨等部位骨内微损伤、骨折以及大面积骨缺损的风险性大大增加。目前，国内外尚无特别有效的骨质疏松症治疗药物，主要以预防为主。长期以来，骨质疏松性骨折和骨缺损的治疗以金属或合金材料内固定、关节置换等为主，不宜置换术的病人采用牵引复位等保守治疗。但是，骨折延迟愈合或者骨不连、内固定失败等常见问题造成患者长期卧床，并导致大量并发症，因而其致残率和死亡率一直居高不下。 近几年来，微创内固定手术因其创口小、减少失血等优点在临床上逐渐受到重视，但是内固定材料的生物活性设计仍停留在内固定与置换金属类材料表面改性，促进骨折断裂面愈合的效果并不明显。因此，加快研制能促进骨折愈合的新材料和探索骨质疏松性骨折、骨缺损治疗的新模式，縮短治疗时间，避免并发症的发生，是降低死亡率并彻底治愈骨质疏松骨折的有效途径。 促进骨质疏松性骨折愈合和缺损修复对生物材料的物理化学和生物学特性提出 了非常高的要求，一方面，要求植入材料具有快速的降解性，以满足新生骨张入；另一方面， 要求材料具有优越的生物活性，能快速诱导骨再生，促进骨折断面骨愈合；此外，对植入材 料递送到骨折断裂面和缺损处的技术要求较高，要求材料具有高度流变性，能通过注射等 途径让材料进入缺损内任意狭小空缺部位，形成均匀充填。目前，骨缺损填充修复用常规材 料的生物活性差，以致密性微纳米颗粒构筑的材料还存在骨再生与材料降解速率难匹配， 磷酸钙自固化材料注入骨折断面后引起血栓等问题，因此目前临床上单纯的磷酸钙陶瓷和 自固化材料、生物玻璃大颗粒填充材料等均无法满足骨质疏松性骨折和缺损修复治疗的要 求。 多孔磷酸八钙(Ca8(HP04)2(P04)4 5H20)是近几年来逐渐受到广泛重视的一种介稳型磷酸钙盐，研究显示，这种磷酸钙盐是人体骨齿组织磷灰石的前驱体物质，在生理环境中降解性比磷酸三钙和羟基磷灰石都更为优良。最近几年来的大量动物模型和体外实验研究结果显示，磷酸八钙植入材料不仅比磷酸三钙和羟基磷灰石具有更为优越的生物可降解性和生物活性(0. Suzuki, et al. Curr. Med. Chem. 2008， 15,305-313)，并具有促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化的诱导活性潜力(P. Habibovic， et al. J Mater Sci MaterMed. 2004 15， 373-80 ;T. Anada， et al. Tissue Eng. Part A. 2008， Jun， 965-978.)。在磷酸八钙中掺入硅、锶、锌、镁等微量元素后可望能改善材料的生物活性、生物降解性和骨缺损修复效果，它们在调节骨骼代谢、增进骨强度中发挥不可替代的生物功效。 海藻酸钠是一种带负电荷密度很高的水溶性聚电解质多糖，具有良好的降解性和生物相容性，已被大量用于组织工程支架和药物包埋材料。壳聚糖是一种天然的聚阳离子多糖，易降解且产物无毒性，其降解又可为细胞及组织的长入提供空间，从而可以促进新骨的生成。这两种物质调和形成的高含水率水凝胶具有优越的流变性和结构稳定性。 根据现有临床应用文献报道和生物材料研究进展的最新知识来看，迫切需要探索由高生物活性组元与类似细胞外基质的复合材料系统，研制在化学组成和生物学性能上均能满足临床上骨质疏松患者人体骨内微损伤、骨折以及大面积骨缺损快速愈合、完全修复更为理想的活性材料，这样的材料具备类似骨组织的高孔率凝胶态细胞外基质和无机矿物的化学成分，尤其是多种微量元素的复合，从而具备在细胞及分子水平上实现对成骨相关(干)细胞增殖和分化的主动调控，激活与骨再生相关的基因快速表达，实现在宿主分子、细胞和组织上接受摄取或植入提供的活性物质准确调控和应答，并且多种微量元素能协同调控材料降解性，以达到骨缺损再生修复协同匹配的最佳效果。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有细胞外基质凝胶多孔网络微结构、并含多种微量元 素明显促进骨质疏松性骨折快速愈合和骨缺损再生修复的微创治疗型可注射复合材料及 其制备方法。 本专利技术的促骨再生修复的可注射复合材料，是由海藻酸钠、壳聚糖、多元微量元素 协同掺杂磷酸钙多孔微球、生物活性玻璃纳米颗粒为组元经去离子水和细胞培养液调制复 合制备而成，其组分的质量百分数含量为 海藻酸钠 0. 10 0. 50% 0. 01 0. 20% 5 30% ; 0. 05 0. 50%多元微量元素协同掺杂磷酸钙多孔微球 生物活性玻璃细胞培养液 25 55%;去离子水 30 45%，上述组分之和为100%。上述的多元微量元素协同掺杂磷酸钙是锌、锶、镁和硅至少两种协同掺杂的磷酸 八钙、羟基磷灰石或者两者的复合物，磷酸钙多孔微球以氧化物形式表示的质量百分数含-55% 44% 0. 3% 5. 5%3. 5%4. 5%8%，上述组分之和为100X，且Si02、Zn0、Mg0和Sr0至少两种物质4038 -0 0 0 0 3 Ca0 P205 Si02 Sr0 Zn0 Mg0 H20 不同时为0。 上述的生物活性玻璃以氧化物形式表示的摩尔百分数含 Ca0 32 50% PA 0 12%〖为5 Si02 40 56% b203 0 12% Na20 3 8% 所说的多元微量元素协同掺杂磷酸f丐多孔微球的粒径为5 600 m ;所说的生物 活性玻璃颗粒粒径为50 800nm。 本专利技术的促骨再生修复的可注射复合材料的制备方法，包括以下步骤 1)将含Si032—、P043—的无机盐按摩尔比1 : 10加入聚天冬氨酸钠或聚丙稀酸钠水 溶液中，控制磷酸钠浓度为1 10%，将此磷酸钠混合溶液维持在37 6(TC，并调节混合 溶液的pH值为4. 8 7. 0，，再将含Ca2+、 Sr2+、 Zn2+和Mg2+至少两种离子的溶液滴加到磷酸 钠混合溶液中，滴加离子的总摩尔数与Si032—和P043—的总摩尔数之比为8 : 6，滴加完毕后 维持溶液温度并连续搅拌陈化0 1000分钟，然后过滤析出的多元微量元素协同掺杂磷酸 钙微球，并用去离子水和无水乙醇依次洗涤，然后过滤、真空干燥，备用； 2)按反应产物Ca0 : P205 : sio2 : b2o3 :化20摩尔之比32 50 : o i2 : 40 56 : 0 12 : 3 8称量适量硝酸钙、磷酸三乙S旨、正硅酸乙S旨、硼酸和硝酸钠，依次加入 乙醇中充分反应，并在6(TC下陈化，然后在550 70(TC下煅烧，得到生物活性玻璃纳米粉 体，称量0. 05 0. 15g生物活性玻璃纳米颗粒分散到2 6g细胞培养液中制得悬浮液，备 用； 3)室温下称量适量海藻酸钠粉末充分搅拌溶解于含500ppm Ca2+和50ppmSr2+的 水溶液中，使其成为浓度为5g/L的海藻酸钠水凝胶，备用； 4)室温下称量适量壳聚糖粉末并加入5g/L乙酸溶液中，充分搅拌使其成为浓度 为20g/L壳聚糖溶液，备用； 5)称量1 3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种促骨再生修复的可注射复合材料，其特征在于它是由海藻酸钠、壳聚糖、多元微量元素协同掺杂磷酸钙多孔微球、生物活性玻璃纳米颗粒为组元经去离子水和细胞培养液调制复合制备而成，其组分的质量百分数含量为：　　　　海藻酸钠　　０．１０～０．５０％；壳聚糖　　０．０１～０．２０％；　　　　多元微量元素协同掺杂磷酸钙多孔微球　　５～３０％；　　　　生物活性玻璃　　０．０５～０．５０％；　　　　细胞培养液　　２５～５５％；　　　　去离子水　　３０～４５％，上述组分之和为１００％。

【技术特征摘要】
一种促骨再生修复的可注射复合材料，其特征在于它是由海藻酸钠、壳聚糖、多元微量元素协同掺杂磷酸钙多孔微球、生物活性玻璃纳米颗粒为组元经去离子水和细胞培养液调制复合制备而成，其组分的质量百分数含量为海藻酸钠 0.10～0.50％；壳聚糖0.01～0.20％；多元微量元素协同掺杂磷酸钙多孔微球5～30％；生物活性玻璃 0.05～0.50％；细胞培养液25～55％；去离子水 30～45％，上述组分之和为100％。2. 根据权利要求1所述的可注射复合材料，其特征在于所说的多元微量元素协同掺杂 磷酸钙是锌、锶、镁和硅至少两种协同掺杂的磷酸八钙、羟基磷灰石或者两者的复合物，磷 酸钙多孔微球以氧化物形式表示的质量百分数含量为40 55% 38 44% 0 0. 3% 0 5. 5% 0 3. 5% 0 4. 5%3 8%，上述组分之和为100%，且Si02、 Zn0、 Mg0和SrO至少两种物质不同时3. 根据权利要求1所述的可注射复合材料，其特征在于所说的生物活性玻璃以氧化物 形式表示的摩尔百分数含量为Ca0 32 50% P205 0 12% Si02 40 56% b203 0 12% Na20 3 8%4. 根据权利要求1或2所述的可注射复合材料，其特征在于所说的多元微量元素协同 掺杂磷酸钙多孔微球的粒径为5 600 ii m。5. 根据权利要求1或3所述的可注射复合材料，其特征在于所说的生物活性玻璃颗粒 粒径为50 800nm。6. 根据权利要求1所述的的可注射复合材料的制备方法，其特征在于包括以下步骤1) 将含SiO/—、P043—的无机盐按摩尔比l : IO加入聚天冬氨酸钠或聚丙稀酸钠水溶液 中，控制磷酸钠浓度为1 10%，将此磷酸钠混合溶液维持在37 6(TC，并调节混合溶液 的pH值为4. 8 7. 0，，再将含Ca2+、 Sr2+、 Zn2+和Mg2+至少两种离子的溶液滴加到磷酸钠混 合溶液中，滴加离子的总摩尔数与Si032—和P043—的总摩尔数之比为8 : 6，...

【专利技术属性】
技术研发人员：苟中入，杨贤燕，甘亦来，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]