蛋白激酶C抑制剂的中间体及其制法制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术提供了下式所示的用于制备双吲哚马来酰亚胺大环衍生物类蛋白激酶Ｃ抑制剂的中间体及其制备方法。式中，各基团如说明书中所定义。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是1994年12月4日提交的申请号为94119362.4的中国专利申请的分案申请。蛋白激酶C(PKC)是由起丝氨酸/苏氨酸激酶作用的一族紧密相关的酶组成的。蛋白激酶C在细胞-细胞信号发出、基因表达以及在控制细胞分化和生长中起着重要的作用。目前，一般有至少十种已知的PKC同功酶在其组织分布、酶特异性和调节方面存在差异。Nishizuka Y.Annu.Rev.Biochem.58:31-44(1989)；NishizukaY.Science 258:607-614(1992)。蛋白激酶C同功酶是链长为592至737个氨基酸的单多肽链。此同功酶含有通过结合肽连接的调节区域和催化区域。调节和催化区域可以再分成恒定与可变区。蛋白激酶C的催化区域非常类似于在其他蛋白激酶中存在的催化区域，而调节区域是PKC同功酶所特有的。PKC同功酶表现出在同族中氨基酸水平下的40-80％的同源性。然而，在不同种之间的单一同功酶的同源性一般大于97％。蛋白激酶C是可通过多种因素变构调节的膜结合酶。所述因素包括膜磷脂、钙和某些膜脂类，如应答磷脂酶活性所释放的二酰基甘油。Bell,R.M.和Burns.D.J.,J.Biol.Chem.266:4661-4664(1991)；Nishizuka.Y.Science 258:607-614(1992)。蛋白激酶C同功酶之α、β-1、β-2和γ型需要膜磷脂、钙和二酰基甘油/巴豆油酯用于其完全激活作用。δ、ε、η和θ型PKC在其激活作用方式上是与钙无关的。ζ和λ型PKC与钙和二酰基甘油均无关，据信它们只需要膜磷脂用于其激活作用。在一特定病症中可能只涉及一种或两种蛋白激酶C同功酶。例如，见于糖尿病的升高的血糖浓度会导致血管组织中β-2同功酶的同功酶特异性升高。Inoguchi等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:11059-11065(1992)。在人血小板中与糖尿病相连的β同功酶的升高已经与其对激动剂的改变的应答相关联。Bastyr Ⅲ,E.J.和Lu,J.Diabetes 42:(Suppl.1)97A(1993)。现已表明人的维生素D受体被β蛋白激酶C选择性磷酸化。这种磷酸化已经同受体功能的改变相联系。Hsieh等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:9315-9319(1991)；Hsieh等人，J.Biol.Chem.268:15118-15126(1993)。此外，最近的工作已表明β-2同功酶引起红白血病细胞增殖，而α同功酶参与在这些相同细胞中的巨核细胞分化。Murray等人，J.Biol.Chem.268:15847-15853(1993)。蛋白激酶C同功酶的普遍存在的性质及其在生理学中的重要作用提供了制备高度选择性的PKC抑制剂的动机。倘若证实了某些同功酶与病症的联系之证据，便可合理地假定，相对于其他PKC同功酶和其他蛋白激酶，对一种或两种蛋白激酶C同功酶具有选择性的抑制性化合物是优良的治疗剂。这种化合物由于其特异性而应当表现出较大的功效和较低的毒性。微生物吲哚并咔唑staurosporine是一种与酶的催化区域互相作用的蛋白激酶C的有效抑制剂。Tamaoki等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.135:397-402(1986)；Gross等人，Biochem.Pharmacol.40:343-350(1990)。然而，该分子和紧密相关的化合物比起对其他蛋白激酶来，它们缺乏对蛋白激酶C的特异性，因而使其治疗用途受到限制。Ruegg,U.T.和Burgess,G.M.TrendsPharmacol.Sci.10:218-220(1989)。这种选择性的缺乏导致这类分子的不可接受的毒性。与staurosporine有关的另一类化合物双吲哚马来酰亚胺已经成为最近工作的焦点。Davis等人，FEBS Lett.259:61-63(1989)；Twoemy等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.171:1087-1092(1990)；Toullec等人，J.Biol.Chem.266:15771-15781(1991)；Davis等人，J.Med.Chem.35:994-1001(1992)；Bit等人，J.Med.Chem.36:21-29(1993)。比起对其他蛋白激酶来，某些这类化合物已表现出对蛋白激酶C的选择性。尽管已经发现了对蛋白激酶C表现出特异性的化合物，但关于同功酶选择性却知之甚少。例如，对staurosporine的同功酶选择性的分析表明，同功酶选择性很小，只是相对于其他同功酶对ζ同功酶有较差的抑制作用，McGlynn等人，J.Cell.Biochem.49:239-250(1992)；Ward,N.E.和O′Brian,C.A.,Molec.Pharmacol.41:387-392(1992)。对PKC-选择性化合物3-[1-(3-二甲氨基丙基)吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-呲咯-2,5-二酮的研究表明了对钙相关同功酶的很小的选择性。Toullec等人，J.Biol.Chem.266:15771-15781(1991)。对该化合物的继后研究未观察到α同功酶较β-1和β-2同功酶的差异或可能很小的选择性。Martiny Baron等人，J.Biol.Chem.268:9194-9197(1993)；Wilkinson等人，Biochem.J.294:335-337(1993)。因此，尽管经过多年研究并发现了抑制蛋白激酶C(与其他蛋白激酶相比)的几类化合物，但仍需要治疗有效的同功酶选择性抑制剂。本专利技术提供了新的有效的蛋白激酶C抑制剂。本专利技术化合物对蛋白激酶C比对其他激酶具有选择性，并且特别令人惊奇的是它们具有极高的同功酶选择性。作为选择性抑制剂，本专利技术化合物可用于治疗与糖尿病及其并发症有关的疾病、局部缺血、炎症、中枢神经系统疾病、心血管疾病、皮肤病和癌症。本专利技术提供了式Ⅰ化合物 其中W是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C5亚烷基、取代的亚烷基、C2-C6亚链烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-杂环-、-杂环-(CH2)mO-、-稠双环-、-稠双环-(CH2)mO-、-NR3-、-NOR3-、-CONH-或-NHCO-；X和Y独立地是C1-C4亚烷基、取代的亚烷基，或X、Y和W结合在-起形成-(CH2)n-AA-；R1独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、硝基、NR4R5、或-NHCO(C1-C4烷基)；R2是氢、CH3CO-、NH2、或羟基；R3是氢、(CH2)m芳基、C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C=NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(NR4R5)、或-SO2(C1-C4烷基)；R4和R5独立地是氢、C1-C4烷基、苯基、苄基，或同与其键连的氮结合形成饱和或不饱和的5或6元环；AA是氨基酸残基；m独立地是0、1、2或3；n独立地是1、2、3、4或5。此外还提供了上述化合物的新中间体。这些中间体是式Ⅱ化合物。 其中V是-O-或N-CH3；W是-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式化合物：＊＊＊其中：Ｖ是－Ｏ－或Ｎ－ＣＨ↓［３］；Ｗ是－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－ＣＯ－、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］亚烷基、取代的亚烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］亚链烯基、－芳基－、－芳基（ＣＨ↓［２］） ｍＯ－、－杂环－、－杂环－（ＣＨ↓［２］）ｍＯ－、－稠双环－、－稠双环－（ＣＨ↓［２］）ｍＯ－、－ＮＲ↓［３］－、－ＮＯＲ↓［３］－、－ＣＯＮＨ－或－ＮＨＣＯ－；Ｘ和Ｙ独立地是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基、取代的亚烷基，或Ｘ、Ｙ和Ｗ结合 在一起形成－（ＣＨ↓［２］）ｎ－ＡＡ－；Ｒ↓［１］独立地是氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、卤代烷基、硝基、ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］或－ＮＨＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）；Ｒ↓［３］是氢、（ ＣＨ↓［２］）ｍ芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、－ＣＯＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、－ＣＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、－（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ↓［２］、－ＳＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、－ＳＯ↓［２］（ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］）或－ＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、苯基、苄基，或同与其键连的氮结合形成饱和或不饱和的５或６元环；ＡＡ是氨基酸残基；ｍ独立地是０、１、２或３；ｎ独立地是２、３、４或 ５。...

【技术特征摘要】
US 1993-12-7 163060;US 1994-10-3 3169731．一种下式化合物其中V是-O-或N-CH3；W是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亚烷基、取代的亚烷基、C2-C5亚链烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-杂环-、-杂环-(CH2)mO-、-稠双环-、-稠双环-(CH2)mO-、-NR3-、-NOR3-、-CONH-或-NHCO-；X和Y独立地是C1-C4亚烷基、取代的亚烷基，或X、Y和W结合在-起形成-(CH2)n-AA-；R1独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、硝基、NR4R5或-NHCO(C1-C4烷基)；R3是氢、(CH2)m芳基、C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C=NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；R4和R5独立地是氢、C1-C4烷基、苯基、苄基，或同与其键连的氮结合形成饱和或不饱和的5或6元环；AA是氨基酸残基；m独立地是0、1、2或3n独立地是2、3、4或5。2．一种制备权利要求1的化合物的方法，包括将浓度为约1.5摩尔至约0.001摩尔的下式化合物其中V是O或N-CH3；R1独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、硝基、NR4R5或-NHCO(C1-C4烷基)；m独立地是0、1、2或3；和浓度为约1.5摩尔至约0.001摩尔的下式的烷基化剂的混合物，与约0.5至约10当量的Cs2CO3以约0.1ml/小时至约2.0ml/小时的速度在极性非质子传递溶剂中混合，其中L是离去基团；W是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C5亚...

【专利技术属性】
技术研发人员：小WF希思，MR吉卢塞克，JH麦克唐纳德，CJ里托，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]