【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种金属-多酚-nad+纳米材料及其制备方法与应用，属于生物材料。
技术介绍
1、急性肾损伤是一种以肾功能急剧下降为特征的临床常见危重病症，其发病机制包括线粒体功能紊乱、氧化损伤、炎症和肾小管上皮细胞凋亡等，预后不佳可能导致慢性且难以逆转的肾纤维化，严重影响患者生命健康。肾脏具有异质性、复杂性和独特的生理结构，使得大多数抗氧化和抗炎小分子药物由于副作用和缺乏肾脏靶向而无效。急性肾损伤和慢性肾病与代谢中枢分子——烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)的耗竭密切相关，它是人体中一种重要的辅酶，参与线粒体呼吸链中氢和电子的传递过程。nad+小分子能够改善缺血-再灌注、药物或全身炎症等引起的急性肾损伤和抑制细胞纤维化转变，因此nad+小分子可作为治疗急性肾损伤和慢性肾病的潜在药物，说明外源补充nad+是一种理想的肾功能修复手段。然而，nad+小分子的口服或全身给药生物利用度较差，难以发挥理想的治疗作用，主要受到以下缺点限制：1、半衰期仅为数分钟至几小时，稳定性差；2、天然携带负电荷，跨膜运输困难；3、缺乏肾脏靶向性，难以富集在肾脏中发挥治疗作用。
2、近些年来，物理化学性质可调的纳米材料在肾脏疾病治疗中获得了越来越广泛的应用。基于纳米结构的药物递送系统在肾脏疾病治疗中具有独特潜力：与单体药物相比，纳米颗粒能够更有效地被细胞以内吞作用的方式摄取，有利于增强药物的胞内递送效率；当尺寸超小(＜6nm)时，纳米材料能够有效透过肾小球滤过屏障，提高药物在肾小管损伤区域的富集度。目前，急性肾损伤的纳米治疗主要依赖于无机材料的抗氧
3、因此，为提高急性肾损伤和慢性肾病治疗效率，亟需设计和制备一种稳定性好、安全性高、生物利用度高的基于nad+的超小纳米颗粒。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术提供一种金属-多酚-nad+纳米材料及其制备方法与应用。该纳米材料是先把多酚与nad+偶联，再利用金属-多酚配位实现纳米化，所合成材料具有超小粒径，同时发挥抑制炎症和线粒体修复功效，对急性肾损伤和慢性肾病具有优异的治疗效果。
2、本专利技术的技术方案如下：
3、一种金属-多酚-nad+纳米材料的制备方法，包括步骤如下：
4、(1)将多酚溶解于超纯水中，调节ph为4～6，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edc)和n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)，搅拌反应0.5～1.5h，得到多酚溶液；
5、(2)将步骤(1)所得多酚溶液调节ph为6～7，然后加入烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，搅拌反应1～2h，得到多酚偶联烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的溶液；
6、(3)向步骤(2)所得多酚偶联烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的溶液中加入金属盐，在20～40℃下搅拌反应0.5～24h，经透析、离心和冷冻干燥后，得到金属-多酚-nad+纳米材料。
7、根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述多酚为没食子酸、咖啡酸、香草酸、绿原酸、单宁酸、儿茶素、槲皮素、姜黄素或白藜芦醇。
8、根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述多酚和超纯水的质量体积比为(0.5～1.5)：1，单位：mg/ml。
9、根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述多酚、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edc)和n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)的质量比为(50～200)：(1～5)：(2～8)。
10、根据本专利技术优选的，步骤(2)中，所述烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和多酚的质量比为(3～5)：1。
11、根据本专利技术优选的，步骤(3)中，所述金属盐为fe3+，fe2+，cu2+，ti4+，ca2+，mg2+，sr2+，zn2+，gd3+或sm3+的金属离子盐。
12、根据本专利技术优选的，步骤(3)中，所述金属盐和多酚的质量比为(0.2～1)：1。
13、本专利技术提供了上述方法制备的金属-多酚-nad+纳米材料，所述纳米材料是多酚先与nad+偶联形成偶联物，该偶联物再通过多酚和金属离子配位形成球状的金属-多酚-烟酰胺腺嘌呤超小纳米颗粒，直径为1～10nm。
14、本专利技术还提供了上述金属-多酚-nad+纳米材料在制备抑制巨噬细胞炎症响应的药物中的应用。
15、本专利技术还提供了上述金属-多酚-nad+纳米材料在制备修复线粒体损伤的药物中的应用。
16、本专利技术还提供了上述金属-多酚-nad+纳米材料在制备治疗急性肾损伤的药物中的应用。
17、本专利技术还提供了上述金属-多酚-nad+纳米材料在制备治疗慢性肾病的药物中的应用。
18、有益效果：
19、1、本专利技术提供了一种金属-多酚-nad+纳米材料的制备方法，先将多酚和烟酰胺腺嘌呤进行偶联，再通过多酚和金属离子配位形成的球状超小纳米颗粒。该制备方法能够将可溶有机分子转变成不溶性纳米颗粒，并且步骤简单、易于操作、成本低廉、需要的温度低、周期短，可以实现这类纳米材料的大规模制备。
20、2、本专利技术还提供的金属-多酚-nad+纳米材料的尺寸超小，直径仅为1～10nm，具有高效肾小球滤过率，能够有效穿透肾小球独特的滤过屏障，抵达急性肾损伤和慢性肾病中受损的肾小管；并且具有高度的生物安全性，可以迅速在肾小管中富集并在急性炎症导致的酸性微环境下分解，释放nad+分子，实现nad+的体内递送，补充血液和肾脏的nad+水平。
21、3、本专利技术提供的金属-多酚-nad+纳米材料可以应用于制备生物医药领域。本专利技术的各项实验数据证实，该金属-多酚-nad+纳米材料抑制炎症、修复线粒体损伤、治疗急性肾损伤和治疗慢性肾病等多种功能于一体，只需要极低的剂量即可在短时间内恢复急性肾损伤小鼠的肾功能，避免排泄负担。另外，肾脏纤维化是急性肾损伤向慢性转归过程中的危险因素，该金属-多酚-nad+纳米材料可以明显缓解肾脏纤维化。
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1.一种金属-多酚-NAD+纳米材料的制备方法，其特征在于，包括步骤如下：
2.如权利要求1所述的金属-多酚-NAD+纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述多酚为没食子酸、咖啡酸、香草酸、绿原酸、单宁酸、儿茶素、槲皮素、姜黄素或白藜芦醇；所述多酚和超纯水的质量体积比为(0.5～1.5)：1，单位：mg/mL；所述多酚、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为(50～200)：(1～5)：(2～8)。
3.如权利要求1所述的金属-多酚-NAD+纳米材料的制备方法，其特征在于，所述烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和多酚的质量比为(3～5)：1。
4.如权利要求1所述的金属-多酚-NAD+纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述金属盐为Fe3+，Fe2+，Cu2+，Ti4+，Ca2+，Mg2+，Sr2+，Zn2+，Gd3+或Sm3+的金属离子盐。
5.如权利要求1所述的金属-多酚-NAD+纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述金属盐和多酚的质量比为(0.2～1)：1。
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