ＩＬ－１８结合蛋白制造技术

本发明专利技术涉及ＩＬ－１８结合蛋白，特别是结合人白介素－１８（ｈＩＬ－１８）的抗体。具体地说，本发明专利技术涉及全人抗体的抗体。优选地，抗体具有体外和体内对于ｈＩＬ－１８的高亲和性和／或中和ｈＩＬ－１８的性质。本发明专利技术的抗体可以是全长抗体或者其抗原结合部分。还提供了本发明专利技术抗体的制备方法和使用方法。本发明专利技术的抗体或抗体部分用于对例如患有其中ｈＩＬ－１８活性是有害的疾病的人受治疗者检测ｈＩＬ－１８和用于抑制ｈＩＬ－１８活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及白细胞介素18(IL_18)结合蛋白，特别涉及它们在急性和慢性炎症疾 病的预防和/或治疗中的用途。
技术介绍
最早在1989年白细胞介素-18(IL-18)被描述为干扰素诱导因子(IGIF)，并 且是促炎症细胞因子，除了具有诱导Y-干扰素的能力外，还具有多方面功能。这些生物 学性能包括NF- κ b的激活，Fas配体表达，CC和CXC趋化因子的诱导，感受态人免疫缺陷 病毒的增加的产生。由于IL-18有诱导T细胞和巨噬细胞中Y-干扰素产生的功能，它在 Thl-型免疫应答中和参与先天和后天免疫性中起着重要作用。IL-18就其结构和功能来说 涉及IL-I家族。有关IL-18结构，功能和生物学活性，参见，例如Dinarellc)，C.等(1998) J. Leukoc. Biol. 63 :658_654 ；Dinarello, C. A. (1999)Methods 19 :121_132 ；禾口 Dinarello， C. Α. (1999)J. Allergy Clin. Immunol. 103 11-24 ； (Mclnnes, I. B.等(2000)Immunology Today 21:312_315 ；Nakanishi，K.等(2001)Ann. Rev. Immunol 19 :423474。细胞内IL-18-原在内毒素-刺激的细胞中经胱天蛋白酶1 (Ghayur，Τ.等， (1997) Nature 386 619-623 ；Gu, Y.等，(1997) Science 275 :206_209)，在 Fas-L 或细菌 DNA刺激细胞中经胱天蛋白酶4，5和6蛋白酶解加工成18kDa活性形式(Tsutsui，H.等， (1999) Immunity 11 359-67 ；Ghayur, T.，没有出版的 Observations)。IL-18-原还被其 他蛋白酶解加工，例如嗜中性白细胞蛋白酶3(Sugawara，S.等，(2001) J. Immunol.，167， 6568-6575)，胱天蛋白酶 3(Akita，K.等，(1997) J. Biol. Chem. 272，26595-26603)，和丝 氨酸蛋白酶弹性蛋白酶和组织蛋白酶(Gracie J.A.，等，(2003)Journal of Leukocyte Biology 73,213-224)。人和鼠IL-18没有常规的前导序列，并且细胞成熟IL-18释放的原 理还不十分清楚。IL-18的生物活性通过IL-18与由两个亚基构成的异二聚体IL-18受体(IL-18R) 结合而介导α-亚基(IL-1R家族中的一员，也称作IL-IR-相关蛋白_1或IL-IRrpl)和 β-亚基(也称作IL-18R辅助蛋白，IL-18AP或AcPL)。IL_18Ra亚基直接结合IL-18，但 是不能信号传导。亚基本身不结合IL-18，但是与α-亚基联合形成信号转导必需的高 亲和性受体(Kd = 0. 3nM) (Sims, J. Ε.，(2002) Current Opin Immunol. 14 :117-122)。通 过IL-18 α β复合体的IL-18信号传导类似于IL-IR和Toll样受体(TLR)系统。IL-18R 信号传导利用信号传导分子，例如MyD88，IRAK, TRAF6，并且产生和IL-I产生的相似的响 应(例如，NIK, IkB激酶，NF-kB, JNK和p38 MAP激酶的激活)。介导IL-18生物活性对IL-18Ra和信号传导分子的需要已经分别使用IL-18Ra-亚基(Hoshino K.，等(1999) J. Immunol. 162 5041-5044 ；), MyD88 (AdachiO.,等(1998) Immunity 9:143-150)或 IRAK (Kanakaraj P.，(1999) J. Exp. Med. 189 1129-1138)敲除证实了。结合IL-18的抗体是本领域公知的。EP O 974 600公开了能中和IL-18的小鼠抗 体。抗IL-18人抗体在PCT公开WO 0158956中公开，这里引作参考。本专利技术提供了能以高 亲合力结合IL-18，结合并中和IL-18的结合蛋白质的新的家族，人抗体，及其片段。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术提供IL-18结合蛋白，特别是人IL-18的抗体，以及制备和使用这样的蛋白 质的方法。本专利技术的一个方面是提供使用IL-18调谐子调节基因表达的方法。本专利技术的一个方面是提供包括能结合人IL-18的抗原结合结构域的结合蛋白质。 在一个实施方案中，抗原结合结构域包括至少一个包括选自下面的氨基酸序列的⑶R CDR-H1. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID N0:42)，其中X1 是 S，N，H，R，或 Y;父2是丫，6，1 ，5，或C;父3是1，6，丫，0，5，￥，或1;父4是1，!1，1，￥，1，1^，或0;X5 是6，Y，S，N，或 H;X6是W，或者不存在；和S，G，或者不存在；CDR-H2. XfX2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-Xn-X12-X13-X14-X15-X16-X17 (SEQ ID NO 43), 其中；X1 是 F，Y，H，S，或 V;&是1，或 F;X3 是 Y，S，或 W;X4 是 P，Y，或 S;父5是6，5，札或0;X6 是 D，或 G;&是5，1\6，或1 ;X8是E，T，I，或 N;X9 是 T，Y，N，I，K，或 H;Xio是R，Y，或S ；Xll是Y，N，或S ；Xl2是 S，P，A，或 V ；Xl3是P，S，或D ；X14是T，L，或S;Xl5是F，K，或V;Xl6是Q，S，或K ；和X17是G，或者不存在；CDR-H3. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18 (SEQ ID NO: 44)，其中；父1是￥，0』，5，或C;X2 是6，R，D，S，K，L，Y，或 A ；&是5，6，￥，或1 ;X4 是 G，S，Y，N，T，或 D;&是1，S，A，G，Y，或 T ；X6 是 Y，G，S，F，W，或 N;X7 是 P，S，F，Y，V，G，W，或 V;父8是丫，卩，0，卩，厘，I，或N;父9是1\1，0^』，卩，卩，或6;Xltl 是 F，D，Y，H，V，Y，或者不存在;X11是0，Y，F，L，或者不存在；X12是I，D，Y，或者不存在；X13是Y，或者不存在；X14是Y，或者不存在；X15是G，或者不存在；X16是M,或者不存在；X17是D，或者不存在；禾口X18是V，或者不存；CDR-L1. XfX2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-Xn-X12-X13-X14-X15-X16-X17 (SEQ ID NO 45), 其中；X1 是 R，或 K ；X2 是 A，G，或 S ；X3 是 S ；X4 是 E，R，Q，或 H;&是5，1，1\或 N;X6 是 I，V，L，或 F;X7 是 S，G，L，N，或 R;父8本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包括能结合人ＩＬ－１８的抗原结合结构域的结合蛋白，所述抗原结合结构域包括至少一个包括选自下面的氨基酸序列的ＣＤＲ：ＣＤＲ－Ｈ１．Ｘ↓［１］－Ｘ↓［２］－Ｘ↓［３］－Ｘ↓［４］－Ｘ↓［５］－Ｘ↓［６］－Ｘ↓［７］（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：４２），其中：Ｘ↓［１］是Ｓ，Ｎ，Ｈ，Ｒ，或Ｙ；Ｘ↓［２］是Ｙ，Ｇ，Ｒ，Ｓ，或Ｃ；Ｘ↓［３］是Ｗ，Ｇ，Ｙ，Ｄ，Ｓ，Ｖ，或Ｉ；Ｘ↓［４］是Ｉ，Ｈ，Ｗ，Ｙ，Ｍ，Ｌ，或Ｄ；Ｘ↓［５］是Ｇ，Ｙ，Ｓ，Ｎ，或Ｈ；Ｘ↓［６］是Ｗ，或者不存在；和Ｘ↓［７］是Ｔ，Ｓ，Ｇ，或者不存在；ＣＤＲ－Ｈ２．Ｘ↓［１］－Ｘ↓［２］－Ｘ↓［３］－Ｘ↓［４］－Ｘ↓［５］－Ｘ↓［６］－Ｘ↓［７］－Ｘ↓［８］－Ｘ↓［９］－Ｘ↓［１０］－Ｘ↓［１０］－Ｘ↓［１２］－Ｘ↓［１３］－Ｘ↓［１４］－Ｘ↓［１５］－Ｘ↓［１６］－Ｘ↓［１７］（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：４３），其中；Ｘ↓［１］是Ｆ，Ｙ，Ｈ，Ｓ，或Ｖ；Ｘ↓［２］是Ｉ，或Ｆ；Ｘ↓［３］是Ｙ，Ｓ，或Ｗ；Ｘ↓［４］是Ｐ，Ｙ，或Ｓ；Ｘ↓［５］是Ｇ，Ｓ，Ｒ，或Ｄ；Ｘ↓［６］是Ｄ，或Ｇ；Ｘ↓［７］是Ｓ，Ｔ，Ｇ，或Ｒ；Ｘ↓［８］是Ｅ，Ｔ，Ｉ，或Ｎ；Ｘ↓［９］是Ｔ，Ｙ，Ｎ，Ｉ，Ｋ，或Ｈ；Ｘ↓［１０］是Ｒ，Ｙ，或Ｓ；Ｘ↓［１１］是Ｙ，Ｎ，或Ｓ；Ｘ↓［１２］是Ｓ，Ｐ，Ａ，或Ｖ；Ｘ↓［１３］是Ｐ，Ｓ，或Ｄ；Ｘ↓［１４］是Ｔ，Ｌ，或Ｓ；Ｘ↓［１５］是Ｆ，Ｋ，或Ｖ；Ｘ↓［１６］是Ｑ，Ｓ，或Ｋ；和Ｘ↓［１７］是Ｇ，或者不存在；ＣＤＲ－Ｈ３．Ｘ↓［１］－Ｘ↓［２］－Ｘ↓［３］－Ｘ↓［４］－Ｘ↓［５］－Ｘ↓［６］－Ｘ↓［７］－Ｘ↓［８］－Ｘ↓［９］－Ｘ↓［１０］－Ｘ↓［１１］－Ｘ↓［１２］－Ｘ↓［１３］－Ｘ↓［１４］－Ｘ↓［１５］－Ｘ↓［１６］－Ｘ↓［１７］－Ｘ↓［１８］（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：４４），其中；　Ｘ↓［１］是Ｖ，Ｄ，Ｅ，Ｓ，或Ｃ；Ｘ↓［２］是Ｇ，Ｒ，Ｄ，Ｓ，Ｋ，Ｌ，Ｙ，或Ａ；Ｘ↓［３］是Ｓ，Ｇ，Ｙ，或Ｒ；Ｘ↓［４］是Ｇ，Ｓ，Ｙ，Ｎ，Ｔ，或Ｄ；Ｘ↓［５］是Ｗ，Ｓ，Ａ，Ｇ，Ｙ，或Ｔ；Ｘ↓［６］是Ｙ，Ｇ，Ｓ，Ｆ，Ｗ，或Ｎ；Ｘ↓［７］是Ｐ，Ｓ，Ｆ，Ｙ，Ｖ，Ｇ，Ｗ，或Ｖ；Ｘ↓［８］是Ｙ，Ｆ，Ｄ，Ｐ，Ｍ，Ｉ，或Ｎ；Ｘ↓［９］是Ｔ，Ｗ，Ｄ，Ｌ，Ｙ，Ｅ，Ｐ，Ｆ，或Ｇ；Ｘ↓［１０］是Ｆ，Ｄ，Ｙ，Ｈ，Ｖ，Ｙ，或者不存在；Ｘ↓［１１］是Ｄ，Ｙ，Ｆ，Ｌ，或者不存在；Ｘ↓［１２］是Ｉ，Ｄ，Ｙ，或者不存在；Ｘ↓［１３...

【技术特征摘要】
US 2003-11-12 10/706689一种包括能结合人IL 18的抗原结合结构域的结合蛋白，所述抗原结合结构域包括至少一个包括选自下面的氨基酸序列的CDRCDR H1.X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7(SEQ ID NO42)，其中X1是S，N，H，R，或Y；X2是Y，G，R，S，或C；X3是W，G，Y，D，S，V，或I；X4是I，H，W，Y，M，L，或D；X5是G，Y，S，N，或H；X6是W，或者不存在；和X7是T，S，G，或者不存在；CDR H2.X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X10 X12 X13 X14 X15 X16 X17(SEQ ID NO43)，其中；X1是F，Y，H，S，或V；X2是I，或F；X3是Y，S，或W；X4是P，Y，或S；X5是G，S，R，或D；X6是D，或G；X7是S，T，G，或R；X8是E，T，I，或N；X9是T，Y，N，I，K，或H；X10是R，Y，或S；X11是Y，N，或S；X12是S，P，A，或V；X13是P，S，或D；X14是T，L，或S；X15是F，K，或V；X16是Q，S，或K；和X17是G，或者不存在；CDR H3.X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 X14 X15 X16 X17 X18(SEQ ID NO44)，其中； X1是V，D，E，S，或C；X2是G，R，D，S，K，L，Y，或A；X3是S，G，Y，或R；X4是G，S，Y，N，T，或D；X5是W，S，A，G，Y，或T；X6是Y，G，S，F，W，或N；X7是P，S，F，Y，V，G，W，或V；X8是Y，F，D，P，M，I，或N；X9是T，W，D，L，Y，E，P，F，或G；X10是F，D，Y，H，V，Y，或者不存在；X11是D，Y，F，L，或者不存在；X12是I，D，Y，或者不存在；X13是Y，或者不存在；X14是Y，或者不存在；X15是G，或者不存在；X16是M，或者不存在；X17是D，或者不存在；和X18是V，或者不存；CDR L1.X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 X14 X15 X16 X17(SEQ ID NO45)，其中；X1是R，或K；X2是A，G，或S；X3是S；X4是E，R，Q，或H；X5是S，I，T，或N；X6是I，V，L，或F；X7是S，G，L，N，或R；X8和S，G，Y，R，N，H，或D；X9是N，G，Y，R，或S；X10是L，Y，S，或D；X11是A，L，N，V，G，或D；X12是A，N，E，K，G，或者不存在； X13是K，T，N，或者不存在；X14是N，Y，T，或者不存在；X15是Y，L，或者不存在；X16是L，C，Y，或者不存在；和X17是A，D，或者不存在；CDR L2.X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7(SEQ ID NO46)，其中X1是T，G，S，W，或E；X2是A，V，T，I，或L；X3是S，或F；X4是T，I，N，S，R，或Y；X5是R，或L；X6是A，Q，E，或F；和X7是T，或S；和CDR L3.X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10(SEQ ID NO47)，其中X1是Q，或M；X2是Q，H，或Y；X3是Y，N，G，S，或R；X4是N，H，Y，D，G，V，L，或I；X5是N，G，I，Y，S，Q，F，或E；X6是W，S，T，L，I，或F；X7是P，L，T，D，或I；X8是S，L，P，C，W，I，或F；X9是I，T，S，或者不存在；和X10是T，或者不存在。2.根据权利要求1的结合蛋白，其中所述至少一个CDR包括选自下面的氨基酸序列 SEQ ID NO, 99-110 ；Xl X2 X3 X4 X5 X6X7X8 X9 X1SEQ ID89-98； SEQ ID100-110 ； SEQ ID90-98； SEQ ID98-107； SEQ ID89-97； SEQ ED100-108 ； SEQ ID90-98； SEQ ID99-111； SEQ ID95-103 ； SEQ ID100-109； SEQ ID90-98 ；SEQ ID99-108 ； SEQ ID89-97 ；:6 的残基 31-35 ;SEQID NO.NO. :7 的残基 24-34 ;SEQID NO.NO. :8 的残基 31-37 ;SEQID NO.NO. :9 的残基 24-35 ;SEQID NO.NO. : 10 的残基 31-35 ;SEQID NO.NO. : 11 的残基 24-34 ; SEQID NO.NO. : 12 的残基 31-37 ;SEQID NO.NO. : 13 的残基 24-35 ;SEQID NO.NO. : 14 的残基 31-35 ;SEQID NO.NO. : 15 的残基 24-40 ;SEQID NO.NO. : 16 的残基 31-37 ;SEQID NO.NO. : 17 的残基 24-35 ;SEQID NO.NO. : 18 的残基 31-35 ;SEQID NO.NO. : 19 的残基 24-34 ;SEQID NO.:6的残基50-66 ；SEQID NO. :6的残基:7的残基50-56 ；SEQID NO. :7的残基:8的残基52-67 ；SEQID NO. :8的残基:9的残基21-27 ；SEQID NO. :9的残基:10 的残基 50-65 ;SEQID NO. : 10 的残基11 的残基 50-56 ； SEQED NO. 11 的残基12 的残基 52-67 ； SEQID N0. 12 的残基13 的残基 51-57 ； SEQED N0. 13 的残基14 的残基 50-66 ；SEQID N0. 14 的残基15 的残基 56-62 ;SEQID NO. :15 的残基16 的残基 52-67 ;SEQID NO. 16 的残基17 的残基 51-57 ； SEQID N0. 17 的残基18 的残基 20-36 ； SEQID N0. 18 的残基19 的残基 50-56 ； SEQID N0. 19 的残基SEQ 100-108 SEQ 90-98 ； SEQ99-116； SEQ94-102 ； SEQ100-109 SEQ90-98 ； SEQ 100-109 SEQ 90-98 ； SEQ 100-108 SEQ 90-98 ； SEQ99-109； SEQ90-98 ； SEQ100-109 SEQ90-98 ； SEQ 100-108 SEQ 90-98 ； SEQ 99-116 ； SEQ 94-102 ； SEQ 99-108 ； SEQID NO.:20 的残基 31-35 ;SEQID NO.:20 的残基 52-67 ;SEQID NO.:20 的残基ID NO.21 的残基 24-35 ；SEQID NO.21 的残基 51-57 ；SEQID N0.21 的残基ID N0.22 的残基 31-35 ；SEQID N0.22 的残基 50-66 ；SEQID N0.22 的残基ID N0.23 的残基 24-39 ；SEQID N0.23 的残基 55-61 ；SEQID N0.23 的残基ID NO.:24 的残基 31-37 ;SEQID NO.:24 的残基 52-67 ;SEQID NO.:24 的残基ID NO.:25 的残基 24-35 ;SEQID NO.:25 的残基 51-57 ;SEQID NO.:25 的残基ID NO.:26 的残基 31-37 ;SEQID NO.:26 的残基 52-67 ;SEQID NO.:26 的残基ID NO.:27 的残基 24-35 ;SEQID NO.:27 的残基 51-57 ;SEQID NO.:27 的残基ID N0.28 的残基 31-37 ；SEQID N0.28 的残基 52-67 ；SEQID N0.28 的残基ID NO.:29 的残基 24-35 ;SEQID NO.:29 的残基 51-57 ;SEQBD NO.:29 的残基ID NO.:30 的残基 31-37 ;SEQID NO.:30 的残基 52-67 ;SEQID NO.:30 的残基ID N0.31 的残基 24-35 ；SEQID N0.31 的残基 51-57 ；SEQID N0.31 的残基ID NO.:32 的残基 31-37 ;SEQID NO.:32 的残基 52-67 ;SEQID NO.:32 的残基ID NO.:33 的残基 24-35 ;SEQID NO.:33 的残基 51-57 ;SEQID NO.:33 的残基ID N0.34 的残基 31-37 ；SEQID N0.34 的残基 52-67 ；SEQID N0.34 的残基ID NO.:35 的残基 24-35 ;SEQID NO.:35 的残基 51-57 ;SEQID NO.:35 的残基ID NO.:36 的残基 31-35 ;SEQID NO.:36 的残基 50-66 ;SEQID NO.:36 的残基ID NO.:37 的残基 24-39 ;SEQID NO.:37 的残基 55-61 ;SEQID NO.:37 的残基ID NO.:38 的残基 31-35 ;SEQID NO.:38 的残基 50-66 ;SEQID NO.:38 的残基90-98 ；SEQ ID NO. :40 的残基 31-37 ;SEQ ID NO. :40 的残基 52-67 ;SEQ ID NO. :40 的残基 97-109 ；SEQ ID NO. 41 的残基 24-40 ；SEQ ID NO. 41 的残基 56-62 ；SEQ ID NO. 41 的残基 95-103。3.根据权利要求2的结合蛋白，其中所述结合蛋白包括至少3个CDRs。4.根据权利要求2的结合蛋白，其中所述抗原结合结构域包括一个VH。5.根据权利要求4的结合蛋白，其中所述Vh包括选自下面的氨基酸序列SEQ ID NO 6 ；SEQ ID NO 8 ；SEQ ID NO 10 ；SEQ ID NO 12 ；SEQ ID NO 14 ；SEQ ID NO 16 ；SEQ ID NO 18 ；SEQ ID NO 20 ；SEQ ID NO 22 ；SEQ ID NO 24 ；SEQ ID NO 26 ；SEQ ID NO 28 ；SEQ ID NO 30 ；SEQ ID NO 32 ；SEQ ID NO 34 ；SEQ ID NO 36 ；SEQ ID NO 38 ； 和 SEQ ID NO :40ο6.根据权利要求2的结合蛋白，其中所述抗原结合结构域包括一个八。7.根据权利要求6的结合蛋白，其中所述\包括选自下面的氨基酸序列SEQ ID NO 7 ；SEQ ID NO 9 ；SEQ ID NO 11 ；SEQ ID NO 13 ；SEQ ID NO 15 ；SEQ ID NO 17 ；SEQ ID NO 19 ；SEQ ID NO 21 ；SEQ ID NO 23 ；SEQ ID NO 25 ；SEQ ID NO 27 ；SET M NO 29 ；SEQ ID NO 31 ；SEQ ID NO 33 ；SEQ ID NO 35 ；SEQ ID NO 37 ；SEQ ID NO 39 ；禾口 SEQ ID NO :41ο8.根据权利要求2的结合蛋白，其中所述抗原结合结构域包括一个Vh和一个八。9.根据权利要求7的结合蛋白，进一步包括一个VH，其中所述Vh包括选自下面的氨基 酸序歹Ij =SEQ ID NO 6 ；SEQ ID NO 8 ；SEQ ID NO 10 ；SEQ ID NO 12 ；SEQ ID NO 14 ；SEQ ID NO 16 ；SEQ ID NO 18 ；SEQ ID NO 20 ；SEQ ID NO 22 ；SEQ ID NO 24 ；SEQ ID NO 26 ；SEQ ID NO 28 ；SEQ ID NO 30 ；SEQ ID NO 32 ；SEQ ID NO 34 ；SEQ ID NO 36 ；SEQ ID NO 38 ； 和 SEQ ID NO :40ο10.根据权利要求8的结合蛋白，其中所述八包括SEQID Ν0:7的氨基酸序列，所述Vh 包括SEQ ID NO 6的氨基酸序列。11.根据权利要求2的结合蛋白，进一步包括选自人IgM恒定区 ’人IgGl恒定区 ’人 IgG2恒定区；人IgG3恒定区；人IgG4恒定区；人IgE恒定区和人IgA恒定区的重链免疫球 蛋白恒定区。12.根据权利要求11的结合蛋白，其中所述重链免疫球蛋白恒定区是人IgGl恒定区。13.根据权利要求12的结合蛋白，其中所述人IgGl恒定区包括选自SEQID N0. :2，和 SEQ ID N0. 3的氨基酸序列。14.根据权利要求2的结合蛋白，进一步包括选自人IgK恒定区，和人IgX恒定区的 轻链免疫球蛋白恒定区。15.根据权利要求14的结合蛋白，其中所述轻链免疫球蛋白恒定区是人IgK恒定区， 包括氨基酸序列SEQ ID NO. :4的氨基酸序列。16.根据权利要求14的结合蛋白，其中所述轻链免疫球蛋白恒定区是包括SEQID NO. :5的氨基酸序列的人IgX恒定区。17.根据权利要求2的结合蛋白，其中所述结合蛋白选自免疫球蛋白分子，scFv；单克隆抗体；人抗体；嵌合抗体；人源化抗体；单结构域抗体；Fab片段；Fab'片段；F(ab' )2； Fv ； 二硫键连接的Fv。18.根据权利要求17的结合蛋白，其中所述结合蛋白是人抗体。19.一种能结合人IL-18的结合蛋白，所述结合蛋白包括具有选自SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的氨基酸序列的Ig重链恒定区； 具有选自SEQ ID NO :4，和SEQ ID NO 5的氨基酸序列的IG轻链恒定区； 具有SEQ ID NO 6的氨基酸序列的Ig重链可变区；和 具有SEQ ID NO 7的氨基酸序列的Ig轻链可变区。20.一种能结合人IL-18的结合蛋白，所述结合蛋白包括 具有SEQ ID NO 3的氨基酸序列的Ig重链恒定区； 具有SEQ ID NO 4的氨基酸序列的IG轻链恒定区； 具有SEQ ID NO 6的氨基酸序列的Ig重链可变区；和 具有SEQ ID NO 7的氨基酸序列的Ig轻链可变区。21.—种中和结合蛋白，其中所述中和结合蛋白包括权利要求1- 20任一项的结合蛋 白，其中所述中和结合蛋白能中和IL-18。22.根据权利要求21的中和结合蛋白，其中所述IL-18选自人IL-18原；成熟-人 IL-18或截短的-人IL-18。23.根据权利要求21的中和结合蛋白，其中所述中和结合蛋白减小了IL-18结合其受 体的能力。24.根据权利要求23的中和结合蛋白，其中所述中和结合蛋白减小了人IL-18原；成 熟-人IL-18或截短的-人IL-18结合其受体的能力。25.根据权利要求21的中和结合蛋白，其中所述中和结合蛋白能减小选自下面的 IL-18生物活性中的一种或几种Thl调节；Th2调节；Nk调节；嗜中性白细胞调节；单核细 胞-巨噬细胞系调节；嗜中性白细胞调节；嗜酸性细胞调节；B-细胞调节；细胞因子调节； 趋化因子调节；粘着分子调节；和细胞募集调节。26.根据权利要求21的中和结合蛋白，其中所述中和结合蛋白具有选自下面的解离常 数(Kd)最大大约IO-7M ；最大大约ICT8M ；最大大约ICT9M ；最大大约ΙΟ,Μ ；最大大约IiT11M ； 最大大约IiT12M ；和最大大约10_13Μ。27.根据权利要求21的中和结合蛋白，其中所述中和结合蛋白具有选自下面的生成速 率至少大约IO2M-1S.1 ；至少大约IO3M-1S.1 ；至少大约IO4M-1S.1 ；至少大约IO5M.1 s—1 ；和至少大 约 IO6IT1 s人28.根据权利要求21的中和结合蛋白，其中所述中和结合蛋白具有选自下面的离解速 率最大大约ΙΟ-、-1 ；最大大约ΙΟ-、-1 ；最大大约ΙΟ、-1 ；和最大大约ΙΟ-、-1。29.包括权利要求1-20任一项的结合蛋白的标记结合蛋白，其中所述结合蛋白与可检 测标记物偶联。30.权利要求29的标记结合蛋白，其中所述可检测标记物选自放射性标记物，酶，荧光 标记物，发光标记物，生物发光标记物，磁性标记物和生物素。31.权利要求30的标记结合蛋白，其中所述标记物是选自3H,14C，35S,90Y,Tc,111In, 125I，131I，mLu，166Ho，和 ...

【专利技术属性】
技术研发人员：T加于尔，B拉布科夫斯基，JW沃斯，L格林，J巴布库克，XC贾，J韦勒，JS康，B赫德伯格，
申请(专利权)人：雅培制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[]