【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一类脲类化合物及其作为新型sting抑制剂的制备方法、医药用途和药物组合物。
技术介绍
1、细胞质中的dna在固有免疫系统的激活中发挥重要作用(curr opin immunol,2018,55:31-37)。cgas(cyclic amp-gmp synthase)能够识别异常暴露的胞浆dna，并以atp和gtp为底物催化合成2’,3’-cgamp(2’-3’/3’-5’cyclic gmp-amp)。2’,3’-cgamp能特异性地结合到内质网蛋白sting(也被称为tmem173,mita,eris或mpys)二聚体形成的“v”形口袋内(nature,2008,455(7213):674-678；nature,2011,478(7370):515-518)，进而诱导sting蛋白的多聚化激活(cell,2013,154(4):748-62)。多聚化的sting蛋白由内质网向高尔基体室转移，并在此过程中招募下游的激酶蛋白tbk1和转录因子irf3，tbk1在自磷酸化激活后催化sting和irf3的磷酸化(nature,2019,567(7748):394-398；nature,2019,569(7758):718-722)。磷酸化的irf3进一步二聚化入核，促进i型干扰素(type i interferons)及其相关免疫因子的表达(interferon stimulated genes,isgs)。此外，sting蛋白也能通过招募tbk1和traf6分子，激活nf-κb信号通路，促进tn
2、sting通路的异常激活会导致自身免疫疾病和炎症疾病的发生发展(natureimmunology,2017,18(7):716-724)。与sting信号通路异常激活相关的疾病包括：ags综合症(aicardi-goutières syndrome)(am j med genet a,2015,167a(2):296-312)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,sle)(nat rev rheumatol,2018,14(4):214-228)、bloom综合症(j exp med,2019,216(5):1199-1213)、savi(sting-associatedvasculopathy with onset in infancy)疾病(n engl j med,2014,371(6):507-518)、皮肤癌(nat commun,2014,5:5166)、肿瘤转移(nature,2018,553(7689):467-472)、早衰症(nature,2017,550(7676):402-406)、脓毒症(shock,2017,47(5):621-631)、急性胰腺炎(gastroenterology,2018,154(6):1822-1835)、帕金森疾病(nature,2018,561(7722):258-262)、非酒精性脂肪肝及肝纤维化(gastroenterology,2018,155(6):1971-1984；proceedings of the national academy of sciences,2017,114(46):12196-12201)、肺炎(nature communications,2018,9(1))、慢性肾炎及肾纤维化(cell metabolism,2019,doi:10.1016/j.cmet.2019.08.003)、渐冻症(cell,2020,183,636-649)、银屑病(brit jpharmacol,2021,178,4907-4922)和缺血性再灌注损伤(nature medicine,2017,23(12):1481-1487)等，而抑制sting信号通路的激活可能会改善上述疾病的发生发展。总之，sting抑制剂具有广泛的临床应用前景。
3、目前，文献报道的sting抑制剂的种类屈指可数(cell reports 2018,25,3405-3421；acs med.chem.lett.2019,10(1),92-97；nature 2018,559,269-273；ep3556362；pnas2021,118(24):e2105465118)。h-151是一个吲哚类sting棕榈酰化抑制剂(nature2018,559,269-273；ep3556362)，其可显著改善渐冻症的症状(cell,2020,183,636-649)。本专利技术人的研究首次发现，h-151的皮肤外用制剂在银屑病模型上具有显著疗效(bri jpharmacol,2021,178,4907-4922)。然而，h-151的sting抑制活性较弱，且药代动力学性质极差(brit j pharmacol,2021,178,4907-4922)，这严重限制了其临床应用。最近，ifm due公司发展了一系列h-151的衍生物(wo2021138434)。此外，本专利技术人首次报道了一类作用于环二核苷酸结合位点的新型sting抑制剂(pnas2021,118(24):e2105465118；wo2021068951a1)。令人遗憾的是，迄今尚无任何sting抑制剂进入临床研究阶段。总之，研制新型sting抑制剂具有非常迫切的临床需求。
4、另一方面，尽管已获批上市的含氟药物的数量达到了数百种，然而含有三氟甲硫基的药物很少见，尤其是三氟甲硫基团尚未出现在现有sting抑制剂的结构中。
技术实现思路
1、专利技术目的：针对现有技术存在的问题，本专利技术提供一种脲类化合物，该类化合物具有强效的sting抑制活性。
2、本专利技术还提供所述脲类化合物的制备方法、医药用途及药物组合物。
3、技术方案：为了实现上述目的，本专利技术提供如下式i所示的脲类化合物或其药学上可接受的盐：
4、
5、其中，r1和r2各自独立地选自：h、卤素、任选地被1～2个独立选择的ra取代的c1-6烷基、任选地被1～2个独立选择的ra取代的c3-8环烷基、任选地被1～2个独立选择的ra取代的苯基、c1-4卤代烷基、c1-4卤代烷氧基、c1-4卤代烷硫基、c1-4烷氧基、-s(o)1-2(c1-4烷基)、-oh、-cn、-no2、-c(＝o)(c1-4烷基)、-c(＝o)o(c1-4烷基)、-c(＝o)oh、任选地被1～2个独立选择的rb取代的-(c0-3烷基)-c3-6环烷基、-(c0-3烷基)-5～10元杂芳基或-(c0-3烷基)-5～10元杂环基，其中，所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基的1～3个环原子各自独立地选自：n、nh、nrc、o或s，所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基任选地被1～4个独立选择的rb取代；
6、x选自：ch或n；
7、y、z和p各自独立地选自：ch本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.如下式I所示的脲类化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
3.根据权利要求1-2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐优选选自如下任意一种：
4.一种权利要求1-3任一所述化合物或其药学上可接受的盐在制备STING抑制剂中的用途。
5.一种权利要求1-3任一所述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗STING介导的疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述STING介导的疾病包括感染性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、代谢性疾病、器官纤维化疾病、心脑血管疾病、呼吸系统疾病、中枢神经系统疾病、癌症或癌前期综合征。
7.一种权利要求1-3任一所述化合物或其药学上可接受的盐在制备免疫佐剂药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐可单独使用或可与其他治疗剂组合使用，作为免疫调节剂。
9.一种预防或治疗STING介导的疾病的药物组
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
...【技术特征摘要】
1.如下式i所示的脲类化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
3.根据权利要求1-2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐优选选自如下任意一种：
4.一种权利要求1-3任一所述化合物或其药学上可接受的盐在制备sting抑制剂中的用途。
5.一种权利要求1-3任一所述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗sting介导的疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述sting介导的疾病包括感染性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、代谢性疾病、器官纤维化疾...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙宏斌，韩曦，张佳倩，马广财，赵一锋，徐桔，李佳鑫，顾宇浩，刘浩浩，隋齐邦，徐玲玲，张思岐，刘珍，路雨晴，谢君凯，胡凯文，戴量，袁浩亮，冯志奇，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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