【技术实现步骤摘要】
本专利技术属药物化学领域，涉及一种新型吡唑并吡啶衍生物及其制备方法和作为治疗剂特别是作为trk抑制剂的应用。
技术介绍
1、长时间以来，人们一直深受恶性肿瘤的困扰，而没有完美的治疗方法。人们与肿瘤的斗争，已经从传统的非选择性化疗药物的使用逐步向具有高选择性的靶向治疗药物逐渐转型。自第一个激酶抑制剂伊马替尼成功上市，并取得不错的临床成果，人们对激酶抑制剂的研究一直在向纵深方向推进。
2、trk全称为原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase)，属于跨膜蛋白激酶家族。其由与配体结合的胞外域，具有激酶活性的胞内域和一个跨膜域组成。trk共有三个亚型，分别为trka,trkb和trkc，它们分别与不同的胞外配体结合进而发挥生物活性。trka主要与神经生长因子(ngf)结合，trkb主要与脑源性神经营养因子(bdnf)结合，而trkc主要与神经营养蛋白-3(nt-3)结合。进而胞内激酶域持续磷酸化和自磷酸化，激活下游信号通路，发挥生物活性，包括诱导细胞的增值、分化，抑制细胞的凋亡等。当trk持续不断活化，就有可能导致癌症。ntrk是编码trk的dna序列。ntrk存在三个同源体，既ntrk1，ntrk2和ntrk3，其与trk的三个亚型相对应。ntrk基因融合是trk相关癌症的主要致病因素。ntrk基因融合是指编码trk蛋白的ntrk基因3’端与编码其他无关蛋白的基因的5’端发生链接，进而导致合成的trk蛋白胞外域缺失，胞内激酶域持续不断活化，进而引发癌症。研究者们已经在多种肿瘤中发现了ntrk
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种新型吡唑并吡啶衍生物及其制备方法和作为治疗剂特备是trk抑制剂中的用途。
2、为实现上述目的，本专利技术采用技术方案为：
3、一种吡唑并吡啶衍生物，衍生物为通式i所示的化合物，及其几何异构体，对映异构体或其药学上可接受的盐；通式i所示化合物如下：
4、
5、其中，l1和l2分别独立相同或不同的选自(nh)n、(ch2)n，其中n＝0或1；
6、l3选自(c＝o)m，m＝0或1；
7、a环选自未取代或被1-5个相同或不同ra取代的芳基；
8、b环选自未取代的芳基，其中l2和l3在b环的邻位、间位或者对位；
9、c环选自未取代或被至少一个rb取代的含1-2个杂原子的c3-c6脂肪环；
10、ra选自氢、卤素、硝基或c1-c4卤代烷基；
11、rb选自c1-c6烷基、羟基或氨基。
12、优选，所述衍生物为通式i所示的化合物，及其几何异构体，对映异构体或其药学上可接受的盐；
13、其中，l1和l2分别独立相同或不同的选自(nh)n、(ch2)n，其中n＝0或1；
14、l3选自(c＝o)m,m＝0或1；
15、a环选自未取代或被1-5个相同或不同ra取代的芳基；
16、b环选自未取代的芳基，其中l2和l3在b环的邻位、间位或者对位；
17、c环选自未取代或被至少一个rb取代的含1-2个杂原子的c3-c5脂肪环；
18、ra选自氢、卤素、硝基或c1-c2卤代烷基；
19、rb选自c1-c3烷基、羟基或氨基。
20、进一步优选，所述衍生物为通式i所示的化合物，及其几何异构体,对映异构体或其药学上可接受的盐；
21、其中，l1和l2分别独立相同或不同的选自(nh)n、(ch2)n，其中n＝0或1；
22、l3选自(c＝o)m,m＝0或1；
23、a环选自未取代或被1-5个相同或不同ra取代的芳基；
24、b环选自苯环，其中l2与l3在b环的邻位、间位或者对位；
25、c环选自吗啉基、n-甲基哌嗪基、哌嗪基、哌啶-4-氨基、4-氨基哌啶基、(r/s)-3-羟基哌啶基、4-羟基哌啶基；
26、ra选自氢、氟、氯、溴、硝基或c1-c2卤代烷基。
27、进一步再优选，所述衍生物为通式i所示的化合物，及其几何异构体,对映异构体或其药学上可接受的盐；
28、其中，l1选自亚甲基；
29、l2选自(nh)n,n＝0或1；
30、l3选自(c＝o)m,m＝0或1；
31、a环选自未取代或被1-5个相同或不同ra取代的芳基；
32、b环选自苯环，其中l2与l3在b环的间位或者对位；
33、c环选自吗啉基、n-甲基哌嗪基、哌嗪基、哌啶-4-氨基、4-氨基哌啶基、(r/s)-3-羟基哌啶基、4-羟基哌啶基；
34、ra选自氢、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基；
35、更优选，所述衍生物为：
36、(3-(5-(3-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
37、(3-(5-苄基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
38、(3-(5-(3-溴苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
39、(3-(5-(3-氯苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
40、吗啉基(3-(5-(3-硝基苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)甲酮；
41、吗啉基(3-(5-(3-(三氟甲基)苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)甲酮；
42、(3-(5-(2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
43、(3-(5-(4-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
44、(3-(5-(2,3-二氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
45、(3-(5-(2,4-二氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
46、(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
47、(3-(5-(2,6-二氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
48、(3-(5-(3,5-二氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
49、吗啉基(3-(5本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种吡唑并吡啶衍生物，其特征在于：衍生物为通式I所示的化合物，及其几何异构体，对映异构体或其药学上可接受的盐；通式I所示化合物如下：
2.按权利要求1所述的吡唑并吡啶衍生物，其特征在于：所述衍生物为通式I所示的化合物，及其几何异构体，对映异构体或其药学上可接受的盐；
3.按权利要求2所述的吡唑并吡啶衍生物，其特征在于：所述衍生物为通式I所示的化合物，及其几何异构体,对映异构体或其药学上可接受的盐；
4.按权利要求3所述的吡唑并吡啶衍生物，其特征在于：衍生物为通式I所示的化合物，及其几何异构体,对映异构体或其药学上可接受的盐；
5.按权利要求4所述的吡唑并吡啶类衍生物，其特征在于：所述衍生物为：
6.按权利要求1-5任意一项所述吡唑并吡啶衍生物的应用，其特征在于：所述通式I所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备预防或治疗与TRK激酶的表达或活性有关的疾病的药物中的应用。
7.按权利要求1-5任意一项所述吡唑并吡啶衍生物的应用，其特征在于：所述通式I所示的化合物，及其几
8.一种药用组合物，其特征在于：包含权利要求1-5中任何一项的通式I所示的化合物及其几何异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
9.按权利要求8所述药用组合物的应用，其特征在于：所述组合物在制备预防或治疗与TRK激酶的表达或活性有关的疾病的药物中的应用。
10.按权利要求8所述药用组合物的应用，其特征在于：所述组合物在制备预防或治疗肿瘤、癌症或由TRK通路引起的剧痛的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种吡唑并吡啶衍生物，其特征在于：衍生物为通式i所示的化合物，及其几何异构体，对映异构体或其药学上可接受的盐；通式i所示化合物如下：
2.按权利要求1所述的吡唑并吡啶衍生物，其特征在于：所述衍生物为通式i所示的化合物，及其几何异构体，对映异构体或其药学上可接受的盐；
3.按权利要求2所述的吡唑并吡啶衍生物，其特征在于：所述衍生物为通式i所示的化合物，及其几何异构体,对映异构体或其药学上可接受的盐；
4.按权利要求3所述的吡唑并吡啶衍生物，其特征在于：衍生物为通式i所示的化合物，及其几何异构体,对映异构体或其药学上可接受的盐；
5.按权利要求4所述的吡唑并吡啶类衍生物，其特征在于：所述衍生物为：
6.按权利要求1-5任意一项所述吡唑并吡啶衍生物的应用，其特征在于：所述通式i所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵冬梅，刘念，程卯生，吴天啸，秦桥花，吕瑞成，王鑫，付清林，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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