【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、cd38是具有酶活性的ii型膜受体糖蛋白，特别适合作为重要adp-核糖基环化酶，由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸产生环状二磷酸腺苷核糖(cadpr)。cd38还可以将nad+水解成adpr。产生的adpr可以调节免疫反应，因为adpr是在制造免疫抑制性腺苷的路径的上游。不同细胞外刺激可以诱导cadpr产生。cadpr对于动员细胞内钙储备至关重要，细胞内钙储备参与许多细胞功能，如细胞增殖、分化、粘着及信号转导。cd38最初被鉴别为白细胞活化标记物，但起到受体和胞外酶双重作用，被赋予细胞信号传导和细胞动态平衡活性。cd38已与各种人类疾病相关联，包括恶性病，如慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤和卵巢癌(quarona v等人,2013；wei w等人,2014)。
2、cd38被见于参与免疫反应的许多细胞类型(简称为免疫细胞)的表面上，包括效应细胞，如t和b淋巴细胞以及nk细胞，而且还包括免疫抑制细胞，如调节性t和b细胞、骨髓源性抑制细胞(mdsc)或肿瘤相关巨噬细胞(chevrier s等人,2017)。例如，就肺癌患者而言，抗pd-1治疗诱导pd-1表达性t细胞增殖，这些t细胞高水平表达cd38(kamphorst ao等人,2017)。cadpr介导和cd38介导的ca2+信号传导对于免疫细胞的生物活性，特别是对于调节生理和病理状况中免疫反应的重要性在文献中已有描述(morandi f等人,2015；rah sy等人,2015)。
3、处于所有疾病分期的多发性骨髓瘤患者以及预后不良的cll患者体内的癌细
4、已开发出靶向、直接杀灭cd38表达性肿瘤细胞的单克隆抗体并且这些单克隆抗体在诊所中显示出有前景的结果。不过，此类抗cd38抗体的活性可局限于在癌细胞表面上高水平表达cd38的肿瘤。在实体肿瘤中，cd38的表达在肿瘤细胞上一般较低或不存在，并且可能与肿瘤浸润效应免疫细胞和抑制性免疫细胞相关联。因此，仍需要这样一类抗cd38抗体，这些抗体呈现由不同组分的组合引起的活性，如cd38特异性激动或调节特性和靶向细胞杀灭或活化，以及与药物开发的适应性，并且可以被开发用于治疗癌症，特别是用于治疗实体癌和血液癌症。
技术实现思路
1、在一些实施例中，本专利技术提供新颖cd38调节抗体药剂。在一些实施例中，提供的cd38调节抗体药剂是特异性结合至cd38，特别是特异性结合至人cd38，在许多实施例中特异性结合至人cd38胞外域中的位点的抗体或抗原结合片段。
2、在一些实施例中，提供的抗体或抗原结合片段调节cd38的一个或多个特征。也就是说，在一些实施例中，相较于提供的抗体不存在的情形，当该抗体存在时，cd38的水平和/或活性、和/或其一种或多种下游效应可检测地改变。替代地或另外，在一些实施例中，当提供的抗体存在时，cd38的水平和/或活性、和/或其一种或多种下游效应与存在参照cd38调节抗体药剂(例如具有已知所希望的属性；例如已知能够激动cd38的一个或多个特征的参照抗cd38抗体，如ib-4)时在相当的条件下所观察到的相当或更高。
3、在许多实施例中，当提供的cd38调节抗体药剂(例如抗cd38抗体或其抗原结合片段)存在时，cd38的一个或多个特征增强。例如，在一些实施例中，提供的cd38调节抗体药剂(例如抗cd38抗体或其抗原结合片段)的存在与免疫细胞活化和/或增殖增加相关。因此，提供的cd38调节抗体药剂在本文中通常被称为“激动剂”。不过，本领域的技术人员应了解，本公开的传授内容不受提供的抗体或其抗原结合片段的具体作用机制限制。提供的抗体的相关结构性和/或功能性特征在本文中有描述且不言自明。
4、在一些实施例中，提供的cd38调节抗体药剂(例如cd38抗体或抗原结合片段)可以例如通过对某些免疫效应细胞(例如nk细胞和/或t细胞)的影响来表征。替代地或另外，在一些实施例中，提供的cd38调节抗体药剂(例如cd38抗体或抗原结合片段)可以例如通过对免疫抑制细胞的影响来表征。例如，在一些实施例中，提供的cd38调节抗体药剂针对免疫效应细胞如nk细胞和t细胞展示出活化特性，和/或针对高水平表达cd38的细胞如免疫抑制细胞或肿瘤细胞(例如在每种情况下，在表面上表达cd38的细胞)展示出细胞毒性特性。替代地或另外，在一些实施例中，提供的cd38调节抗体药剂是通过一个或多个特征表征，这一个或多个特征与结合至人cd38胞外域中的特定表位相关联和/或使这些抗体药剂特别适合药物使用和/或制造。
5、提供的技术，包括提供的cd38调节抗体药剂(例如提供的抗体或其抗原结合片段(或其变体))、包括这些抗体药剂的组合物和/或其用途可用于医药。在一些实施例中，这些提供的技术可用于癌症疗法和/或预防。
6、在一个方面，提供了抗cd38抗体或其抗原结合片段(或其变体)，其中所述抗体或其片段：
7、-针对cd38+靶细胞展现抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)活性；
8、-相较于达雷木单抗(daratumumab)，在相同或大体上相同的条件下，针对cd38+靶细胞不展现补体依赖性细胞毒性(cdc)或展现降低的cdc活性；以及
9、-诱导免疫效应细胞活化。
10、在一些实施例中，具有以上特征的抗cd38抗体或其抗原结合片段是或来源于例如acd38-a-323、acd38-b-329、acd38-b-348或acd38-a-306。具有以上特征的抗体或其抗原结合片段可以替代地来源于acd38-a-327。
11、所述抗cd38抗体或其抗原结合片段的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)活性可以在体外使用如实例中所描述的分析，例如使用cd38+daudi细胞作为靶细胞且使用人pbmc细胞作为效应细胞测定，其中靶细胞与效应细胞的比率是约50比1至约25比1。
12、针对cd38+靶细胞的补体依赖性细胞毒性(cdc)活性可以在体外使用如实例中所描述的分析，例如使用cd38+daudi和/或raji细胞，在10％的补体存在下测定。cdc活性可以在人补体存在下，通过用递增浓度至最高10μg/ml本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗CD38抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：
2.根据权利要求1所述的抗CD38抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段选自以下组：
3.根据权利要求1至2中任一项所述的抗CD38抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体、域抗体、单链抗体、Fab片段、F(ab')2片段、单链可变片段(scFv)、scFv-Fc片段、单链抗体(scAb)或纳米体抗体单域抗体。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗CD38抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是兔、小鼠、嵌合、人源化或全人抗原结合抗体。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗CD38抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体选自以下组：IgG1、IgG2、IgG3及IgG4同型抗体。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗CD38抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被包含在双特异性抗体、多特异性抗体或免疫缀合物中，所述免疫缀合物还包含治疗剂或诊断剂。
7.根据权利要求1至6中任一项
8.根据前述权利要求中任一项所述的抗CD38抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是无岩藻糖基化的。
9.一种根据权利要求1至8中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的亲和力成熟的变体。
10.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合至人CD38的表位，其中所述表位包含：
11.一种核酸分子，编码根据权利要求1至10中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
12.一种核酸载体，包含根据权利要求11所述的核酸分子。
13.一种宿主细胞，包含根据权利要求12所述的核酸载体。
14.一种生产根据权利要求1至10中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的方法，包括培养根据权利要求13所述的宿主细胞。
15.一种组合物，包含根据权利要求1至10中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
16.根据权利要求15所述的组合物，还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
17.根据权利要求1至10中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、或根据权利要求15所述的组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述抗体用于与第二药剂同时或按任何次序依序向所述受试者施用。
19.根据权利要求17或18所述的用途，其中所述受试者患有实体肿瘤。
20.根据权利要求17或18所述的用途，其中所述受试者患有血液癌。
21.一种制备抗CD38抗体的方法，包括提供根据权利要求1至10中任一项所述的抗体，并使所述抗体亲和力成熟，其中所制备的抗CD38抗体对于CD38的亲和力高于亲本抗体。
22.一种制备药物组合物的方法，包括提供根据权利要求21所述的方法制备的抗体并将所述抗体与至少一种或多种药学上可接受的赋形剂共配制。
23.一种抗CD38抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段选自以下组：
24.根据权利要求23所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包括含SEQ ID NO:28所示序列的可变重链，和/或包括含SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:58、SEQID NO:59、SEQ ID NO:60或SEQ ID NO:61所示序列的轻链可变区。
25.根据权利要求23所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段选自以下组：
...【技术特征摘要】
1.一种抗cd38抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：
2.根据权利要求1所述的抗cd38抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段选自以下组：
3.根据权利要求1至2中任一项所述的抗cd38抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体、域抗体、单链抗体、fab片段、f(ab')2片段、单链可变片段(scfv)、scfv-fc片段、单链抗体(scab)或纳米体抗体单域抗体。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗cd38抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是兔、小鼠、嵌合、人源化或全人抗原结合抗体。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗cd38抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体选自以下组：igg1、igg2、igg3及igg4同型抗体。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗cd38抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被包含在双特异性抗体、多特异性抗体或免疫缀合物中，所述免疫缀合物还包含治疗剂或诊断剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的抗cd38抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合人cd38的胞外域。
8.根据前述权利要求中任一项所述的抗cd38抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是无岩藻糖基化的。
9.一种根据权利要求1至8中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的亲和力成熟的变体。
10.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合至人cd38的表位，其中所述表位包含：
11.一种核酸分子，编码根据权利要求1至10中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
12.一种核酸载体，包含根据权利要求11所述的核酸分子。
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【专利技术属性】
技术研发人员：帕斯卡·梅希尔，安妮·古比耶，凯文·莫尔德，妮娜·艾斯勒，约瑟芬·萨利姆，西蒙尼·菲利斯托，贝特里兹·古耶内切亚·科尔佐，赫曼塔·巴鲁，比安卡·普林兹，
申请(专利权)人：黑带医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：
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