CD38调节抗体制造技术

技术编号:23773821 阅读:22 留言:0更新日期:2020-04-12 02:34
本公开提供了在结合至人CD38的抗体中发现的抗体序列。特别地,本公开提供了抗人CD38抗体的序列。包括此类序列的抗体和其抗原结合部分适用于药物制造和开发且可以以全人抗体(例如全人单克隆抗体或抗原结合片段)形式提供,所述全人抗体可用于医疗方法和组合物,特别地,可用于治疗癌症。

CD38 regulatory antibody

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CD38调节抗体
技术介绍
CD38是具有酶活性的II型膜受体糖蛋白,特别适合作为一种重要的ADP-核糖基环化酶,由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸产生环状二磷酸腺苷核糖(cADPR)。不同的胞外刺激可以诱导cADPR产生。cADPR对于动员胞内钙储备至关重要,胞内钙储备参与许多细胞功能,如细胞增殖、分化、粘着及信号转导。CD38最初被鉴别为白细胞活化标记物,但起到受体和外切酶双重作用,具有细胞信号传导和细胞动态平衡活性。CD38已与各种人类疾病相关联,包括恶性病,如慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤和卵巢癌(QuaronaV等人,2013;WeiW等人,2014)。CD38可见于参与免疫反应的许多细胞类型(简称为免疫细胞)的表面上,包括效应细胞,如T和B淋巴细胞以及NK细胞,但也包括免疫抑制细胞,如调节性T和B细胞、骨髓源性抑制细胞(MDSC)或肿瘤相关巨噬细胞(ChevrierS等人,2017)。例如,在肺癌患者中,抗PD-1治疗诱导PD-1表达性T细胞增殖,这些T细胞高水平表达CD38(KamphorstAO等人,2017)。cADPR介导和CD38介导的Ca2+信号传导对于免疫细胞的生物活性的重要性,特别是对于调节生理和病理条件下免疫反应的重要性在文献中已有描述(MorandiF等人,2015;RahSY等人,2015)。处于疾病所有分期的多发性骨髓瘤患者以及预后不良的CLL患者体内的癌细胞都高水平表达CD38。通过产生主要用作CD38拮抗剂或抑制剂的化合物,已开发出各种CD38靶向疗法(deWeersM等人,2011;vandeDonkNW等人,2016;HorensteinAL等人,2017)。充当CD38激动剂的抗CD38单克隆抗体(如名为IB4的单克隆抗体)也已被表征为可以诱导钙离子动员、CD38脱落、NK细胞介导的细胞毒性、细胞因子分泌(特别是白细胞介素6和干扰素γ)及人T淋巴细胞增殖等活性,并且被修饰用于产生免疫毒素(MalavasiF等人,2008;Hara-YokoyamaM等人,2008;FrascaL等人,2006;KarakashevaT等人,2015)。此类针对免疫细胞的积极作用可能与诱导Ca2+动员、抑制CD38酶活性和/或活化细胞内信号传导路径相关。已开发出靶向、直接杀灭CD38表达性肿瘤细胞的单克隆抗体并且这些单克隆抗体在临床中显示出有前景的结果。不过,此类抗CD38抗体的活性可能局限于在癌细胞表面上高水平表达CD38的肿瘤。在实体肿瘤中,CD38的表达在肿瘤细胞上一般较低或不存在,并且可能与肿瘤浸润免疫细胞(包括效应免疫细胞和抑制性免疫细胞)相关联。因此,仍需要这样一类抗CD38抗体,这些抗体呈现由不同组分的组合引起的活性,如CD38特异性激动或调节特性和靶向的细胞杀灭或活化,以及与药物开发的相容性,并且可以被开发用于治疗癌症,特别是用于治疗实体癌。专利技术简述在一些实施方案中,本专利技术提供新颖CD38调节抗体药剂。在一些实施方案中,提供的CD38调节抗体药剂是抗体或抗原结合片段,其特异性结合至CD38,特别是人CD38,在许多实施方案中特异性结合至人CD38胞外域中的位点。在一些实施方案中,提供的抗体或抗原结合片段调节CD38的一个或多个特征。也就是说,在一些实施方案中,相较于提供的抗体不存在的情形,当该抗体存在时,CD38的水平和/或活性、和/或其一种或多种下游效应被明显地改变。或者或另外,在一些实施方案中,当提供的抗体存在时,CD38的水平和/或活性、和/或其一种或多种下游效应与存在参照CD38调节抗体药剂(例如具有已知的理想属性(例如已知的激动CD38的一个或多个特征的能力)的参照抗CD-38抗体,如IB-4)时在相当的条件下所观察到的相当或更高。在许多实施方案中,当提供的CD38调节抗体药剂(例如抗CD38抗体或其抗原结合片段)存在时,CD38的一个或多个特征增强。例如,在一些实施方案中,提供的CD38调节抗体药剂(例如抗CD38抗体或其抗原结合片段)的存在与免疫细胞活化和/或增殖增加相关。因此,提供的CD38调节抗体药剂在本文中通常被称为“激动剂”。不过,本领域的技术人员会了解,本公开的教导不受提供的抗体或其抗原结合片段的具体作用机制限制。提供的抗体的相关结构性和/或功能性特征在本文中有描述且不言自明。在一些实施方案中,提供的CD38调节抗体药剂(例如CD38抗体或抗原结合片段)可以例如通过对某些免疫效应细胞(例如NK细胞和/或T细胞)的影响来表征。或者或另外,在一些实施方案中,提供的CD38调节抗体药剂(例如CD38抗体或抗原结合片段)可以例如通过对免疫抑制细胞的影响来表征。例如,在一些实施方案中,提供的CD38调节抗体药剂针对免疫效应细胞如NK细胞和T细胞展示出活化特性,并且针对高水平表达CD38的细胞如免疫抑制细胞展示出细胞毒性特性。或者或另外,在一些实施方案中,提供的CD38调节抗体药剂是通过一个或多个特征表征,这一个或多个特征与结合至人CD38胞外域中的特定表位相关联和/或使这些抗体药剂特别适合药物使用和/或制造。提供的技术,包括提供的CD38调节抗体药剂(例如提供的抗体或其抗原结合片段(或其变体))、包括这些抗体药剂的组合物和/或其用途可用于医药。在一些实施方案中,这些提供的技术可用于癌症疗法和/或预防。在一些实施方案中,提供的CD38调节抗体药剂是以在通用抗体或药剂中具有aCD38-b-348等等的序列的抗体举例说明,所述抗体药剂是或包含其一个或多个抗原结合片段或部分,例如包含作为可变重链互补性决定区3的aCD38-b-348-HCDR3氨基酸序列(SEQIDNO:3),和/或在一些实施方案中包含aCD38-b-348HCDR1(SEQIDNO:1)和HCDR2(SEQIDNO:2)序列中的一个或两个,和/或与aCD38-b-348竞争结合人CD38胞外域。在一些实施方案中,提供的抗体或其抗原结合片段结合至人CD38,其Kd在10-8M范围内或更低(在10-9M范围内),优选所述抗体或其抗原结合片段以在10-8M至10-11M范围内的Kd结合至人CD38。在一些实施方案中,Kd是10-8M至10-11M。可通过标准方法,包括表面等离子体共振(SPR),如Biacore分析或使用ForteBioOctet系统进行的分析,获得Kd以评价所述抗体或其抗原结合片段的结合亲和力。在一些实施方案中,提供的CD38调节抗体药剂(例如提供的抗体或其抗原结合片段)结合至人CD38上aCD38-b-348所结合的表位。在一些实施方案中,这些提供的CD38调节抗体药剂可以结合至人CD38胞外域。在一些实施方案中,提供的CD38调节抗体药剂可以结合至CD38的表位(例如当使用如本文中所描述或本领域中另外已知的一种或多种分析评估时),特别是标识为aCD38-b-ep的表位。在一些实施方案中,提供的抗体或其抗原结合片段可以按在10-8M范围内的Kd值结合至人和食蟹猕猴CD38(例如结合至人和食蟹猕猴CD38上的细胞外表位),其抗原结合片段以在10-8M至10-11M本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗体或其抗原结合片段,包含作为可变重链互补性决定区3的aCD38-b-348-HCDR3氨基酸序列。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170608 US 62/517,149;20170608 US 62/517,150;20171.一种抗体或其抗原结合片段,包含作为可变重链互补性决定区3的aCD38-b-348-HCDR3氨基酸序列。


2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段,还包含
a)作为可变重链互补性决定区1的aCD38-b-348-HCDR1氨基酸序列;和
b)作为可变重链互补性决定区2的aCD38-b-348-HCDR2氨基酸序列。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的抗体或其抗原结合片段,还包含:
a)作为可变轻链互补性决定区1的aCD38-b-348-LCDR1氨基酸序列;
b)作为可变轻链互补性决定区2的aCD38-b-348-LCDR2氨基酸序列;以及
c)作为可变轻链互补性决定区3的aCD38-b-348-LCDR3氨基酸序列。


4.根据权利要求1、2或3所述的抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体或其抗原结合片段包括含aCD38-b-348-HCDR123氨基酸序列的可变重链。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体或其抗原结合片段还包括含aCD38-b-348-LCDR123氨基酸序列的可变轻链。


6.根据权利要求3至5中任一项所述的抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体或其抗原结合片段被突变以移除所述LCDR3区域中的DG基元。


7.根据权利要求6所述的抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体或其抗原结合片段包含选自以下组的LCDR3区域:QQEANVYT、QQDSNVYT、QQDANVYT及QQEGNVYT。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体或其抗原结合片段选自以下组:
a)包含以下的抗体或其抗原结合片段:含SEQIDNO:1所示序列的HCDR1、含SEQIDNO:2所示序列的HCDR2、含SEQIDNO3所示序列的HCDR3、含SEQIDNO:5所示序列的LCDR1、含SEQIDNO:6所示序列的LCDR2及含SEQIDNO:7所示序列的LCDR3;
b)包含以下的抗体或其抗原结合片段:含SEQIDNO:1所示序列的HCDR1、含SEQIDNO:2所示序列的HCDR2、含SEQIDNO3所示序列的HCDR3、含SEQIDNO:5所示序列的LCDR1、含SEQIDNO:6所示序列的LCDR2及含SEQIDNO:10所示序列的LCDR3;
c)包含以下的抗体或其抗原结合片段:含SEQIDNO:1所示序列的HCDR1、含SEQIDNO:2所示序列的HCDR2、含SEQIDNO3所示序列的HCDR3、含SEQIDNO:5所示序列的LCDR1、含SEQIDNO:5所示序列的LCDR2及含SEQIDNO:11所示序列的LCDR3;
d)包含以下的抗体或其抗原结合片段:含SEQIDNO:1所示序列的HCDR1、含SEQIDNO:2所示序列的HCDR2、含SEQIDNO3所示序列的HCDR3、含SEQIDNO:5所示序列的LCDR1、含SEQIDNO:6所示序列的LCDR2及含SEQIDNO:12所示序列的LCDR3;
e)包含以下的抗体或其抗原结合片段:含SEQIDNO:1所示序列的HCDR1、含SEQIDNO:2所示序列的HCDR2、含SEQIDNO3所示序列的HCDR3、含SEQIDNO:5所示序列的LCDR1、含SEQIDNO:6所示序列的LCDR2及含SEQIDNO:13所示序列的LCDR3;
f)包含以下的抗体或其抗原结合片段:含SEQIDNO:4所示序列的重链可变区和含SEQIDNO:8所示序列的轻链可变区;
g)包含以下的抗体或其抗原结合片段:含SEQIDNO:4所示序列的重链可变区和含SEQIDNO:20所示序列的轻链可变区;
h)包含以下的抗体或其抗原结合片段:含SEQIDNO:4所示序列的重链可变区和含SEQIDNO:21所示序列的轻链可变区;
i)包含以下的抗体或其抗原结合片段:含SEQIDNO:4所示序列的重链可变区和含SEQIDNO:22所示序列的轻链可变区;
j)包含以下的抗体或其抗原结合片段:含SEQIDNO:4所示序列的重链可变区和含SEQIDNO:23所示序列的轻链可变区;
k)包含以下的抗体或其抗原结合片段:含SEQIDNO:14所示序列的重链可变区和含SEQIDNO:19所示序列的轻链可变区;
l)包含以下的抗体或其抗原结合片段:含SEQIDNO:14所示序列的重链可变区和含SEQIDNO:15...

【专利技术属性】
技术研发人员:帕斯卡·梅希尔安妮·古比耶凯文·莫尔德妮娜·艾斯勒约瑟芬·萨利姆西蒙尼·菲利斯托贝特里兹·古耶内切亚·科尔佐赫曼塔·巴鲁比安卡·普林兹
申请(专利权)人:黑带医疗有限公司
类型:发明
国别省市:英国;GB

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