【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠的制备方法。特别是涉及一种合成1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠的方法。
技术介绍
1、1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠是甘菊环(azulene)类化合物的一种，azulene是通过植物精油(如春黄菊、母菊等)蒸馏、氢化、脱水等工序制备而成，呈现蓝紫色。
2、1863年，piesse首先将甘菊环这种蓝色植物油命名为azulene，之后在1936年pfau&plattner揭示了azulene具有5元环和7元环稠合的结构。
3、1951年，f.jung和w.schoetensack等研究发现了azulene的衍生物：1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环(guaiazulene，1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环，愈创木甘菊环)。1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环是一种深蓝色的油状不饱和烃，易溶于脂肪、脂肪油、酒精、乙醚和氯仿，但不溶于水。
4、当在1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环的甘菊环环结构的5元环3位上通过磺化反应引入磺酸基(-so3 na)，生成了易溶于水的深蓝色鳞片状粉末，即1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠，又名水溶性甘菊环。
5、1974年，日本科学家志村介三等学者对1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠在雄性和雌性大鼠及小鼠中进行口服急性毒性研究，结果表明1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠的急性毒性极低，最低致死剂量(mld)小鼠为3000mg/kg或更高，大鼠
6、药理研究表明：用于体外，1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠表现出抗炎作用、对白细胞迁移的抑制作用、毛细血管通透性抑制作用及对肥满细胞组胺释放的抑制作用。
7、临床上，1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠对人体消化系统、呼吸系统、皮肤等部位的黏膜发生的各种炎症、溃疡和小伤口等均有良好的抗炎和促进愈合的作用。对慢性胃炎和溃疡，口腔和咽喉粘膜炎性疾病，眼结膜炎和损伤，抗癌药以及放疗引起的粘膜损伤有极好的治疗作用。另外，有临床报告表明它对过敏性疾病如哮喘和风湿病也有疗效。
8、1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠水溶性好，是一种在口腔制剂、眼制剂、灌肠剂、日用化妆品、胃制剂中应用十分广泛的原料药。在欧美、韩国1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠也经常被用于化妆品产品的功效成分。
9、药品级的1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠产品的生产需要全过程，整体性的精细调控才能生产出合格的产品。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是，为克服现有技术的不足，提供一种能够生产药品级的合成1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠的方法。
2、本专利技术所采用的技术方案是：一种合成1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠的方法，包括如下步骤：
3、1)将三氧化硫加入由三氯氟甲烷和硫酸混合溶剂中络合成sb1105磺化剂；
4、2)低温合成1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸；
5、3)钠盐生成反应及分离操作，得到粗品1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠；
6、4)对得到的粗品1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠进行三次低温结晶得到精品；
7、5)将三次结晶得到的1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠，在-7℃～-10℃的条件下，进行低温真空干燥或冷冻干燥，得到最终产品；
8、6)进行内外包装。
9、步骤1)包括：
10、在络合灌中加入9.33～28kg三氯氟甲烷和0.5～1kg硫酸，置于-7～-9℃的低温条件下，启动搅拌器每分钟60转，搅拌5分钟后，再加入2.4～7.2kg的三氧化硫，反应40～60分钟的时间，得到sb1105磺化剂。
11、步骤2)包括：
12、将磺化反应灌置于-7℃以下的低温条件下，加入4.75～14kg三氯氟甲烷、3～9kg1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环和0.1～0.2kg骨架铜，启动搅拌器，每分钟80转，搅拌5分钟，再向磺化反应灌缓慢加入步骤1)中所得的sb1105磺化剂，用时4～6小时。
13、步骤3)包括：
14、将钠盐反应灌置于-7℃以下的低温条件下，加入60～90kg冰水，把步骤2)反应后的产物加入到钠盐反应灌内，搅拌10分钟，再加入降至0℃的7.2～21.2kg氢氧化钠水溶液，使钠盐反应灌内液体的ph值为7～7.5，继续搅拌20分钟；在-7℃以下的低温条件下静止16～20小时后，用三足离心机离心，排除溶剂，得到粗品1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠。
15、所述的氢氧化钠水溶液中，碳酸钠用量为2.4～7.2kg，水用量为4.8～14kg。
16、步骤4)包括：
17、第一次低温结晶：将粗品1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠置入结晶灌，加入水升温到50～70℃，1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠溶解后，冷却至-5～-10℃结晶，离心排液；
18、第二次低温结晶，再向结晶灌内加入水，升温到80～90℃，1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠溶解后，冷却至-5～-10℃结晶，离心排液；
19、第三次低温结晶，继续向结晶灌内加入水，升温到90～100℃，1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠溶解后，冷却至-5～-10℃结晶，离心排液，得到精品1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠；
20、第一次低温结晶时，向结晶灌内加入水的量为粗品1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠的6倍；第二次低温结晶时，向结晶灌内加入水的量为第一次结晶产物的5倍；第三次低温结晶时，向结晶灌内加入水的量为第二次结晶产物的3倍。
21、本专利技术的合成1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠的方法，采用三氧化硫加入溶剂中络合制备磺化剂工艺，在反应阶段生成的有关物质少，再经过三次低温结晶，得到的1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠是药品级的产品。本专利技术在低温条件下实现了整体优化的合成工艺，提高了产率，减少了有关物质的发生量，生产出药品级的1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠。
22、条件不同，物料状态不同，生成的有关物质不同。本专利技术的合成1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠的方法，三氧化硫加入溶剂中络合成磺化剂，低温操作，生产的产品质量好稳定性好，有关物质数量保持在要求的范围内。
23、天津市疾控中心对采用本专利技术制备的1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠进行经口染毒动物毒性试验，结果表明：大鼠的1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠急性经口毒性(mtd)大于5.00g/kg·bw。根据“食品安全毒理学评估程序本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种合成1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠的方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的合成1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠的方法，其特征在于，步骤1)包括：
3.根据权利要求1所述的合成1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠的方法，其特征在于，步骤2)包括：
4.根据权利要求1所述的合成1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠的方法，其特征在于，步骤3)包括：
5.根据权利要求4所述的合成1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠的方法，其特征在于，所述的氢氧化钠水溶液中，碳酸钠用量为2.4～7.2Kg，水用量为4.8～14kg。
6.根据权利要求1所述的合成1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠的方法，其特征在于，步骤4)包括：
7.根据权利要求6所述的合成1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠的方法，其特征在于，第一次低温结晶时，向结晶灌内加入水的量为粗品1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠的6倍；第二次低温结晶时，向结晶灌内加入水
...【技术特征摘要】
1.一种合成1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠的方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的合成1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠的方法，其特征在于，步骤1)包括：
3.根据权利要求1所述的合成1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠的方法，其特征在于，步骤2)包括：
4.根据权利要求1所述的合成1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠的方法，其特征在于，步骤3)包括：
5.根据权利要求4所述的合成1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠的方法...
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