【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、基于嵌合抗原受体(car)的过继性细胞疗法被用于重定向免疫反应性细胞(诸如t细胞)的特异性和功能，已经在淋巴恶性肿瘤患者中显示出功效(pule等人,《自然医学(nat.med.)》(14):1264-1270(2008)；maude等人,《新英格兰医学杂志(n engl j med.)》(371):1507-17(2014)；brentjens等人,《科学转化医学(sci transl med.)》(5):177ra38(2013))。car t细胞已经显示出在表达cd19的恶性肿瘤患者中诱导完全缓解，这些患者的化学疗法已经导致耐药性和肿瘤进展。cd19 car疗法的成功为治疗其它恶性肿瘤(例如实体瘤)带来了乐观前景。
2、开发实体瘤car疗法的一个挑战是缺乏合适的靶标。鉴定适当的car靶标的能力对有效地靶向并治疗肿瘤而不破坏表达相同靶抗原的正常细胞非常重要。因此，仍然需要靶向肿瘤细胞而不靶向正常细胞或组织的基于car的实体瘤疗法。
技术实现思路
1、为了满足上述需要，本公开涉及一种嵌合蛋白，其包含对vsig2(vsig2)具有特异性的抗原结合域。
2、在一个方面，本文提供一种嵌合蛋白，其包括对含v-set免疫球蛋白域蛋白2(v-set and immunoglobulin domain containing 2；vsig2)具有特异性的抗原结合域和异源分子或部分，
3、其中所述抗原结合域包括重链可变(vh)区和轻链可变(vl)区
4、(a)所述vh包括：
5、具有氨基酸序列gftfsns(seq id no:2)的重链互补决定区1(cdr-h1)，
6、具有氨基酸序列sdggly(seq id no:3)的重链互补决定区2(cdr-h2)，以及
7、具有氨基酸序列qgvrpffdy(seq id no:4)的重链互补决定区3(cdr-h3)，并且所述vl包含：
8、具有氨基酸序列raseniysyla(seq id no:11)或rasenlysyla(seq id no:12)的轻链互补决定区1(cdr-l1)，
9、具有氨基酸序列naetlpe(seq id no:13)的轻链互补决定区2(cdr-l2)，以及
10、具有氨基酸序列qhhyvipwt(seq id no:14)的轻链互补决定区3(cdr-l3)；或
11、(b)所述vh包括：
12、seq id no:1的vh区氨基酸序列内含有的重链互补决定区1(cdr-h1)、seq id no:1的vh区氨基酸序列内含有的重链互补决定区2(cdr-h2)和seq id no:1的vh区氨基酸序列内含有的重链互补决定区3(cdr-h3)，并且
13、所述vl包括：
14、轻链互补决定区1(cdr-l1)包含于seq id no:9的vl区氨基酸序列内，轻链互补决定区2(cdr-l2)包含于seq id no:9的vl区氨基酸序列内，并且轻链互补决定区3(cdr-l3)包含于seq id no:9的vl区氨基酸序列内，或
15、(c)所述vh包括：
16、seq id no:1的vh区氨基酸序列内含有的重链互补决定区1(cdr-h1)、seq id no:1的vh区氨基酸序列内含有的重链互补决定区2(cdr-h2)和seq id no:1的vh区氨基酸序列内含有的重链互补决定区3(cdr-h3)，并且
17、所述vl包括：
18、轻链互补决定区1(cdr-l1)包含于seq id no:10的vl区氨基酸序列内，轻链互补决定区2(cdr-l2)包含于seq id no:10的vl区氨基酸序列内，并且轻链互补决定区3(cdr-l3)包含于seq id no:10的vl区氨基酸序列内，且
19、任选地，参考抗体的cdr-h1、cdr-h2、cdr-h3、cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3的氨基酸序列是基于kabat或chothia编号方案定义的。
20、在一些实施方案中，vh区包括seq id no:1的氨基酸序列。在一些实施方案中，vl区包括seq id no:9的氨基酸序列，或vl区包括seq id no:10的氨基酸序列。
21、在一些实施方案中，抗原结合域包括单链可变片段(scfv)，任选地，所述scfv的vh和vl由肽接头分开，任选地，所述抗原结合域包括结构vh-l-vl或vl-l-vh，其中vh为重链可变域，l为肽接头，且vl为轻链可变域，和/或任选地，所述scfv包括选自由以下组成的群组的氨基酸序列：seq id no:19至35及69至74。
22、在一些实施方案中，嵌合蛋白是嵌合抗原受体(car)，并且异源分子或部分包括选自由以下组成的群组的多肽：跨膜域、一个或多个细胞内信号传导域、铰链域、间隔区、一个或多个肽接头，及其组合。
23、在一些实施方案中，car是包括一个或多个抑制免疫反应的细胞内抑制域的抑制性car，且所述一个或多个细胞内抑制域各自包括酶促抑制域或细胞内抑制共信号传导域。
24、在另一个方面，本文提供一种编码如以上方面或实施方案中任一个所述的嵌合蛋质的经工程改造的多核苷酸。
25、在另一个方面，本文提供一种表达载体，其包括如以上方面或实施方案中任一个所述的经工程改造的多核苷酸。
26、在另一个方面，本文提供一种经分离细胞，其包括如以上方面或实施方案中任一个所述的嵌合蛋白、如以上方面或实施方案所述的经工程改造的多核苷酸、或如以上方面或实施方案所述的表达载体。
27、在另一个方面，本文提供一种表达如以上方面中任一个所述的嵌合蛋白、如所述方面或实施方案所述的经工程改造的多核苷酸或如以上方面或实施方案所述的表达载体的工程改造细胞群。
28、在一些实施方案中，所述细胞或细胞群还包括在细胞表面上表达的一种或多种肿瘤靶向嵌合受体，任选地其中所述一种或多种肿瘤靶向嵌合受体各自为嵌合抗原受体(car)或经工程改造的t细胞受体。
29、在一些实施方案中，所述细胞或细胞群选自由以下组成的群组：t细胞、cd8+t细胞、cd4+t细胞、γ-δt细胞、细胞毒性t淋巴细胞(ctl)、调节性t细胞、病毒特异性t细胞、自然杀伤t(nkt)细胞、自然杀伤(nk)细胞、b细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞(til)、先天淋巴样细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、骨髓细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、红细胞、血小板细胞、人胚胎干细胞(esc)、esc源性细胞、多能干细胞、间充质基质细胞(msc)、诱导性多能干细胞(ipsc)和ipsc源性细胞。
30、在另一个方面，本文提供一种药物组合物，其包括有效量的如以上方面或实施方案中任一个所述的细胞或工程改造细胞群和药学上可接本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种嵌合蛋白，其包括对含V-Set免疫球蛋白域蛋白2(VSIG2)具有特异性的抗原结合域和异源分子或部分，
2.根据权利要求1所述的嵌合蛋白，其中所述VH区包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列。
3.根据权利要求1或2所述的嵌合蛋白，其中所述VL区包括SEQ ID NO:9的氨基酸序列，或所述VL区包括SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的嵌合蛋白，其中所述抗原结合域包括单链可变片段(scFv)，
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的嵌合蛋白，其中所述嵌合蛋白为嵌合抗原受体(CAR)，并且其中所述异源分子或部分包括选自由以下组成的群组的多肽：跨膜域、一个或多个细胞内信号传导域、铰链域、间隔区、一个或多个肽接头和其组合。
6.根据权利要求5所述的嵌合蛋白，其中所述CAR是包括一个或多个抑制免疫反应的细胞内抑制域的抑制性CAR，且所述一个或多个细胞内抑制域各自包括酶抑制域或细胞内抑制共信号传导域。
7.一种经工程改造的多核苷酸，其编码根据权利要求1至6中任一
8.一种表达载体，其包括根据权利要求7所述的经工程改造的多核苷酸。
9.一种经分离的细胞，其包括根据权利要求1至6中任一权利要求所述的嵌合蛋白、根据权利要求7所述的经工程改造的多核苷酸，或根据权利要求8所述的表达载体。
10.一种经工程改造的细胞群，其表达根据权利要求1至6中任一权利要求所述的嵌合蛋白、根据权利要求7所述的经工程改造的多核苷酸，或根据权利要求8所述的表达载体。
11.根据权利要求9所述的细胞或根据权利要求10所述的细胞群，其中所述细胞或细胞群更包括在所述细胞表面上表达的一种或多种肿瘤靶向嵌合受体，任选地其中所述一种或多种肿瘤靶向嵌合受体中的每一者为嵌合抗原受体(CAR)或经工程改造的T细胞受体。
12.根据权利要求9至11中任一权利要求所述的细胞或细胞群，其中所述细胞或细胞群选自由以下组成的群组：T细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、γ-δT细胞、细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、调节性T细胞、病毒特异性T细胞、自然杀伤T(NKT)细胞、自然杀伤(NK)细胞、B细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)、先天淋巴样细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、骨髓细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、红细胞、血小板细胞、人胚胎干细胞(ESC)、ESC源性细胞、多能干细胞、间充质基质细胞(MSC)、诱导性多能干细胞(iPSC)和iPSC源性细胞。
13.一种药物组合物，其包括有效量的根据权利要求9至12中任一权利要求所述的细胞或工程改造细胞群，和药学上可接受的载剂、药学上可接受的赋形剂或其组合。
14.一种刺激受试者中对肿瘤细胞的细胞介导的免疫反应的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用治疗有效剂量的根据权利要求1至6中任一权利要求所述的嵌合蛋白、根据权利要求7所述的经工程改造的多核苷酸、根据权利要求8所述的表达载体、根据权利要求9至12中任一权利要求所述的细胞或工程改造细胞群，或根据权利要求13所述的组合物。
15.一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1至6中任一权利要求所述的嵌合蛋白、根据权利要求7所述的经工程改造的多核苷酸、根据权利要求8所述的表达载体、根据权利要求9至12中任一权利要求所述的细胞或工程改造细胞群，或根据权利要求13所述的组合物。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种嵌合蛋白，其包括对含v-set免疫球蛋白域蛋白2(vsig2)具有特异性的抗原结合域和异源分子或部分，
2.根据权利要求1所述的嵌合蛋白，其中所述vh区包括seq id no:1的氨基酸序列。
3.根据权利要求1或2所述的嵌合蛋白，其中所述vl区包括seq id no:9的氨基酸序列，或所述vl区包括seq id no:10的氨基酸序列。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的嵌合蛋白，其中所述抗原结合域包括单链可变片段(scfv)，
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的嵌合蛋白，其中所述嵌合蛋白为嵌合抗原受体(car)，并且其中所述异源分子或部分包括选自由以下组成的群组的多肽：跨膜域、一个或多个细胞内信号传导域、铰链域、间隔区、一个或多个肽接头和其组合。
6.根据权利要求5所述的嵌合蛋白，其中所述car是包括一个或多个抑制免疫反应的细胞内抑制域的抑制性car，且所述一个或多个细胞内抑制域各自包括酶抑制域或细胞内抑制共信号传导域。
7.一种经工程改造的多核苷酸，其编码根据权利要求1至6中任一权利要求所述的嵌合蛋白。
8.一种表达载体，其包括根据权利要求7所述的经工程改造的多核苷酸。
9.一种经分离的细胞，其包括根据权利要求1至6中任一权利要求所述的嵌合蛋白、根据权利要求7所述的经工程改造的多核苷酸，或根据权利要求8所述的表达载体。
10.一种经工程改造的细胞群，其表达根据权利要求1至6中任一权利要求所述的嵌合蛋白、根据权利要求7所述的经工程改造的多核苷酸，或根据权利要求8所述的表达载体。
11.根据权利要求9所述的细胞或根据权利要求10所述的细胞群，其中所述细胞或细胞...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·冈萨雷斯琼卡，A·B·罗格弗，N·弗兰克尔，
申请(专利权)人：森迪生物科学公司，
类型：发明
国别省市：
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