【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、在美国，每年有超过22,000例新的卵巢癌病例和超过14,000例死亡(siegel rl等(2016)ca cancer j clin 66(1):7-30)，估计每年的医疗保健负担超过6亿美元(dizon dmj(2010)gynecol oncol 116(3))。常规方法如化疗(例如卡铂/顺铂和/或紫杉醇)通常不能治愈卵巢癌。大约70％的患者未基于一线化疗实现缓解，而40-50％的确实缓解的患者在三年内复发。
2、其他癌症如乳腺癌和结肠癌的治疗分别与85％和65％的五年生存率相关。治疗通常包括侵入性手术和化疗的组合。
技术实现思路
1、在一些实施方案中，本文提供了基于细胞的组合免疫疗法，其用于癌症的靶向治疗，例如卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌和胰腺癌。这种组合免疫疗法依赖于能够在肿瘤内和/或肿瘤附近(“肿瘤微环境(tme)”)进行多因素调节的工程化细胞回路。尽管组合免疫疗法取得了令人激动的进步，但其抗癌功效有限，这部分地是由于以下挑战。在不引发重大副作用的情况下，难以同时给予多种疗法以达到最大疗效。在临床试验中也难以确定多种全身施用和/或局部注射疗法的合适剂量和时机。然而，本文提供的组合免疫疗法是肿瘤特异性和有效的，且还限制了全身毒性。在某些情况下，这种组合免疫疗法可用于从单一递送媒介将多种免疫调节效应分子递送至肿瘤微环境。有利地，在一些实施方案中，本公开的细胞回路在间充质干细胞(msc)中工程化，该间充质干细胞能够选择性地归巢至肿瘤(包括转移瘤)
2、人们越来越认识到，肿瘤是肿瘤细胞与周围基质之间的复杂相互作用，周围基质包括细胞外基质、癌症相关的基质细胞(msc和成纤维细胞)、肿瘤脉管系统和免疫系统。tme通过多种针对患者的先天和适应性免疫系统的机制来抑制抗肿瘤免疫反应。例如，肿瘤可以募集并诱导调节t细胞，其通过加工特定的趋化因子(如ccl22)来抑制常规t细胞的抗肿瘤活性。肿瘤还可以表达抑制t细胞和nk细胞活性的分子，例如免疫检查点如pd-l1。因此，靶向单一途径可能不足以实现针对实体肿瘤的稳定功效。
3、因此，在一些方面，本公开提供了经工程化以产生多种效应分子的间充质干细胞(msc)，其中至少两种效应分子调控不同的肿瘤介导的免疫抑制机制(例如，靶向多种途径)。在一些实施方案中，效应分子(a)刺激t细胞信号传导、活性和/或募集，(b)刺激抗原呈递和/或加工，(c)刺激自然杀伤细胞介导的细胞毒性信号传导、活性和/或募集，(d)刺激树突细胞分化和/或成熟，(e)刺激免疫细胞募集，(f)刺激促炎性巨噬细胞信号传导、活性和/或募集，或抑制抗炎性巨噬细胞信号传导、活性和/或募集，(g)刺激基质降解，(h)刺激免疫刺激性代谢产物的产生，(i)刺激i型干扰素信号传导，(j)抑制负性共刺激信号传导，(k)抑制抗肿瘤免疫细胞(例如，t细胞/nk细胞)的促凋亡信号传导或诱导癌细胞的凋亡，(l)抑制t调节(treg)细胞信号传导、活性和/或募集，(m)抑制肿瘤检查点分子，(n)刺激干扰素基因刺激因子(sting)信号传导，(o)抑制骨髓来源抑制细胞信号传导、活性和/或募集，(p)降解免疫抑制因子/代谢产物，(q)抑制血管内皮生长因子信号传导，和/或(r)直接杀死肿瘤细胞。例如，由工程化msc产生的一种效应分子可以刺激tme中的抗肿瘤免疫介导机制或免疫刺激机制，而由相同msc(或不同msc)产生的另一种效应分子可以抑制tme中的免疫抑制机制(例如，cd28/b7家族途径(例如，pd-1、ctla-4、cd28)或il-10)。作为另一个例子，由工程化msc产生的一种效应分子可以在肿瘤微环境中刺激炎性途径(例如，tnf受体超家族途径(例如，ox40、cd137、cd40、gitr)、共同γ链家族途径(例如，il-2、il-4、il-7、il-9、il15、il-21)或toll样受体途径(例如tlr4、tlr9))，而由相同的msc(或不同的msc)产生的另一种效应分子可以在肿瘤微环境中抑制炎症的负调节因子(例如，stat3、bruton酪氨酸激酶、c-kit和/或socs-1)。
4、本公开涵盖的效应分子的非限制性实例包括细胞因子、抗体、趋化因子、核苷酸、肽、酶和溶瘤病毒。例如，可以对msc进行工程化以表达(并且通常分泌)以下效应分子中的至少一种、两种、三种或更多种：il-12、il-16、ifn-β、ifn-γ、il-2、il-15、il-7、il-36γ、il-18、il-1β、il-21、ox40-配体、cd40l、抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗ctla-4抗体、抗tgfβ抗体、抗tnfr2、mip1α(ccl3)、mip1β(ccl5)、ccl21、cpg寡脱氧核苷酸和抗肿瘤肽(例如，具有抗肿瘤活性的抗微生物肽，参见例如gaspar，d等，front microbiol.2013；4:294；chu,h.等plos one.2015；10(5):e0126390，和网站：aps.unmc.edu/ap/main.php)。
5、本文还提供了包括培养间充质干细胞以产生效应分子的方法。
6、本文还提供了包括将间充质干细胞递送给受试者以体内产生至少一种由间充质干细胞产生的效应分子的方法。在一些实施方案中，效应分子在肿瘤微环境中产生或递送至肿瘤微环境。
7、再进一步，本文提供了治疗癌症的方法，其包括将间充质干细胞递送至诊断为患有癌症的受试者。在一些实施方案中，癌症是卵巢癌，尽管可以治疗其他癌症/肿瘤。例如，本文提供的方法可用于治疗膀胱肿瘤、脑肿瘤、乳腺肿瘤、宫颈肿瘤、结肠直肠肿瘤、食道肿瘤、神经胶质瘤、肾肿瘤、肝肿瘤、肺肿瘤、黑素瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤、前列腺肿瘤、皮肤肿瘤、甲状腺肿瘤和/或子宫肿瘤。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种减小受试者中的肿瘤体积的方法，该方法包括以有效量向患有肿瘤的受试者递送包含经工程化以产生多种效应分子的间充质干细胞的组合物以减小所述肿瘤的体积，该效应分子调节肿瘤介导的免疫抑制机制。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述多种效应分子选自细胞因子、受体/配体、抗体、核苷酸、肽和酶。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述肿瘤选自膀胱肿瘤、脑肿瘤、乳腺肿瘤、子宫颈肿瘤、结肠直肠肿瘤、食管肿瘤、神经胶质瘤、肾肿瘤、肝肿瘤、肺肿瘤、黑素瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤、前列腺肿瘤、皮肤肿瘤、甲状腺肿瘤和子宫肿瘤。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述组合物包含(a)经工程化以产生第一效应分子的第一间充质干细胞和(b)经工程化以产生第二效应分子的第二间充质干细胞。
5.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述组合物包含经工程化以产生第一效应分子和第二效应分子的间充质干细胞。
6.如权利要求4或5所述的方法，其中所述第一效应分子是IL-12和所述第二效应分子是CCL21。
7.如权利要求4或5所述的方法，其中
8.如权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述间充质干细胞经工程化以产生IL-12、CCL21、IFN-β、IFN-γ或前述两者或更多者的任意组合。
9.如权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述组合物还包含检查点抑制剂。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-1L抗体或抗CTLA-4抗体。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体。
12.如权利要求1-11任一项所述的方法，其中所述组合物还包含抗CD40抗体。
13.如权利要求3-11任一项所述的方法，其中所述肿瘤是乳腺肿瘤。
14.如权利要求1-12任一项所述的方法，其中所述肿瘤是结肠直肠肿瘤。
15.如权利要求1-14任一项所述的方法，其中所述肿瘤的体积相对于对照减小至少25％，任选地其中所述对照是未修饰的间充质干细胞。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述肿瘤的体积相对于对照减小至少50％，任选地其中所述对照是未修饰的间充质干细胞。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述肿瘤的体积相对于对照减小至少75％，任选地其中所述对照是未修饰的间充质干细胞。
18.如权利要求4或5所述的方法，其中所述肿瘤是乳腺肿瘤，所述第一效应分子是IL-12，所述第二效应分子是CCL21，且任选地其中所述组合物还包含抗CTLA-4抗体。
19.如权利要求4或5所述的方法，其中所述肿瘤是结肠直肠肿瘤，所述第一效应分子是IL-12，所述第二效应分子是CCL21，且任选地其中所述组合物还包含抗CD40抗体。
20.一种经工程化以产生调节肿瘤介导的免疫抑制机制的多种效应分子的间充质干细胞，任选地其中所述效应分子中的一种是IL-12和所述效应分子中的另一种是CCL21。
21.一种包含经工程化以产生调节肿瘤介导的免疫抑制机制的多种效应分子的间充质干细胞的组合物，其以有效量配制以减小受试者中的肿瘤体积。
22.如权利要求21所述的组合物，其中所述多种效应分子选自细胞因子、受体/配体、抗体、核苷酸、肽和酶。
23.如权利要求21或22所述的组合物，其中所述肿瘤选自膀胱肿瘤、脑肿瘤、乳腺肿瘤、子宫颈肿瘤、结肠直肠肿瘤、食管肿瘤、神经胶质瘤、肾肿瘤、肝肿瘤、肺肿瘤、黑素瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤、前列腺肿瘤、皮肤肿瘤、甲状腺肿瘤和子宫肿瘤。
24.如权利要求21-23任一项所述的组合物，其中所述组合物包含(a)经工程化以产生第一效应分子的第一间充质干细胞和(b)经工程化以产生第二效应分子的第二间充质干细胞。
25.如权利要求21-23任一项所述的组合物，其中所述组合物包含经工程化以产生第一效应分子和第二效应分子的间充质干细胞。
26.如权利要求24或25所述的组合物，其中所述第一效应分子是IL-12和所述第二效应分子是CCL21。
27.如权利要求24或25所述的组合物，其中所述第一效应分子是IFN-β和所述第二效应分子是IFN-γ。
28.如权利要求21-27任一项所述的组合物，其中所述间充质干细胞经工程化以产生IL-12、CCL21、IFN-β、IFN-γ或前述两者或更多者的任意组合。
29.如权利要求21-28任一项所述的组合物，其...
【技术特征摘要】
1.一种减小受试者中的肿瘤体积的方法，该方法包括以有效量向患有肿瘤的受试者递送包含经工程化以产生多种效应分子的间充质干细胞的组合物以减小所述肿瘤的体积，该效应分子调节肿瘤介导的免疫抑制机制。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述多种效应分子选自细胞因子、受体/配体、抗体、核苷酸、肽和酶。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述肿瘤选自膀胱肿瘤、脑肿瘤、乳腺肿瘤、子宫颈肿瘤、结肠直肠肿瘤、食管肿瘤、神经胶质瘤、肾肿瘤、肝肿瘤、肺肿瘤、黑素瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤、前列腺肿瘤、皮肤肿瘤、甲状腺肿瘤和子宫肿瘤。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述组合物包含(a)经工程化以产生第一效应分子的第一间充质干细胞和(b)经工程化以产生第二效应分子的第二间充质干细胞。
5.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述组合物包含经工程化以产生第一效应分子和第二效应分子的间充质干细胞。
6.如权利要求4或5所述的方法，其中所述第一效应分子是il-12和所述第二效应分子是ccl21。
7.如权利要求4或5所述的方法，其中所述第一效应分子是ifn-β和所述第二效应分子是ifn-γ。
8.如权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述间充质干细胞经工程化以产生il-12、ccl21、ifn-β、ifn-γ或前述两者或更多者的任意组合。
9.如权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述组合物还包含检查点抑制剂。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述检查点抑制剂是抗pd-1抗体、抗pd-1l抗体或抗ctla-4抗体。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述检查点抑制剂是抗ctla-4抗体。
12.如权利要求1-11任一项所述的方法，其中所述组合物还包含抗cd40抗体。
13.如权利要求3-11任一项所述的方法，其中所述肿瘤是乳腺肿瘤。
14.如权利要求1-12任一项所述的方法，其中所述肿瘤是结肠直肠肿瘤。
15.如权利要求1-14任一项所述的方法，其中所述肿瘤的体积相对于对照减小至少25％，任选地其中所述对照是未修饰的间充质干细胞。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述肿瘤的体积相对于对照减小至少50％，任选地其中所述对照是未修饰的间充质干细胞。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述肿瘤的体积相对于对照减小至少75％，任选地其中所述对照是未修饰的间充质干细胞。
18.如权利要求4或5所述的方法，其中所述肿瘤是乳腺肿瘤，所述第一效应分子是il-12，所述第二效应分子是ccl21，且任选地其中所述组合物还包含抗ctla-4抗体。
19.如权利要求4或5所述的方法，其中所述肿瘤是结肠直肠肿瘤，所述第一效应分子是il-12，所述第二效应分子是ccl21，且任选地其中所述组合物还包含抗cd40抗体。
20.一种经工程化以产生调节肿瘤介导的免疫抑制机制的多种效应分子的间充质干细胞，任选地其中所述效应分子中的一种是...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·KT·卢，R·M·戈德莱，J·TC·林，B·S·加里森，P·J·李，A·冈萨雷斯琼卡，王敦弘，
申请(专利权)人：森迪生物科学公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。