【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为微管相关丝氨酸/苏氨酸样激酶(mastl)抑制剂的化合物，以及该化合物在治疗由mastl介导的疾病和医学病况中的用途，例如在治疗癌症和其他靶标相关疾病中的用途。
技术介绍
1、微管相关丝氨酸/苏氨酸激酶样(mastl)，也称为greatwall激酶(gwl)，是调节有丝分裂磷酸酶复合物pp2a/b55的agc激酶家族成员。mastl位于人类染色体10p12.1上，编码850个氨基酸的蛋白。它在激酶中是独特的，因为它在激酶亚结构域vii和viii之间包含一个大约500个氨基酸的插入，对应于活化环。该蛋白通过其灭活磷酸酶pp2a/b55的能力调节有丝分裂的进入和退出(castilho等人,(2009).the m phase kinase greatwall(gwl)promotes inactivation of pp2a/b55delta,a phosphatase directed against cdkphosphosites.(mol.biol.cell.20(22):4777-89))。mastl通过分别在s67和s62磷酸化ensa和arpp19(pensa/parpp19)间接抑制磷酸酶(gharbi-ayachi等人,(2010).thesubstrate of greatwall kinase,arpp19,controls mitosis by inhibiting proteinphosphatase 2a.(science 330 1673-1677))。pensa和parpp19是pp2
2、mastl已被证明在包括小鼠、青蛙和果蝇在内的许多生物体的胚胎形成过程中对细胞周期进程是必需的。在小鼠中，在出生后的长达一年内，mastl仍然是必需的，此后，它的丢失(完全缺失)是可以容忍的(belénsanz castillo:role of mastl in mammals:molecular functions and physiological relevance,2017)。此外，sirna筛选将mastl鉴定为可特异性抑制转化(甲状腺癌)细胞而非非转化细胞增殖的基因(anania等人,(2015)identification of thyroid tumor cell vulnerabilities through a sirna-basedfunctional screening.(oncotarget 6,34629-34648))。这些研究表明，mastl的重要性并不普遍，它只限于生物体的胚胎和早期发展阶段。此外，研究表明，一些癌细胞中的细胞周期控制机制已经回复到类似于胚胎细胞周期的状态(其中mastl活性是必不可少的)，使它们对mastl缺失敏感。因此，mastl激酶抑制剂将在多种癌症中具有广泛的适用性，同时还具有良好的治疗窗，因此是癌症治疗的理想靶点。
3、许多研究表明，mastl在癌症发展中起着关键作用。mastl的过表达已经在一系列其他人类肿瘤中得到鉴定，包括乳腺肿瘤(等人,(2017))、口腔肿瘤(wang等人,(2014).mastl kinase,a promising therapeutic target,promotes cancerrecurrence.(oncotarget 5 11479-11489.))和胃肿瘤(sun等人,(2017).mastloverexpression is associated with epithelial to mesenchymal transition andpredicts a poor clinical outcome in gastric cancer.(oncol.lett.14 7283-7287.))。therapeutic relevance of the pp2a-b55 inhibitory kinase mastl/greatwall in breast cancer(cell death differ.25,828-840；zhuge等人,(2017))。mastl是er+乳腺癌(eur.rev.med.pharmacol.sci.21 2413-2420.)和结肠癌(vera等人,(2015).greatwall promotes cell transformation by hyperactivating akt in humanmalignancies.(elife 4,e10115.))中潜在的不良预后指标。在mda-mb-231细胞中使用多西环素诱导的crispr/cas9敲除mastl的小鼠异种移植研究显示，当mastl相对于对照动物减少时，肿瘤尺寸显著减小。在er+乳腺癌中，mastl蛋白的表达水平与侵袭性相关，是患者存活率低的预兆(等人,(2018).therapeutic relevance of the pp2a-b55 inhibitory kinase mastl/greatwall in breast cancer.(cell death differ.25828-840))。mastl的上调与头颈部肿瘤的癌症进展相关，并且经常与该疾病的更具侵袭性的形式相关(wang等人,(2014).mastl kinase,a promising therapeutic target,promotes cancer recurrence.(oncotarget5,本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式(IV)、(IX)或(XIV)的化合物：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中每个R3是卤素，任选地其中每个R3独立地选自氟和氯。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R4或R5是H或C1-6烷基，任选为甲基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L1是NR12，且R12选自C3-6环烷基、C1-4烷基和-C1-4烷基-ORA5，其中RA5如权利要求1所定义。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中L1是NH。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中L1是Q5，且Q5是含有N原子和一个或两个独立地选自N、O和S的其他杂原子的4至6元杂环亚基，任选地其中Q5通过Q5中的环氮原子键合到式(I)中的H环上。
8.根据任一前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L2是-[CR13R14]p，其中p是1至2的整数，且R13和R14各自独立地选自：H和C1-4烷基，或者R
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中L2是键。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Q1是包含一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子的5或6元杂芳基，任选地其中所述杂芳基被一个或多个如权利要求1所定义的R16取代。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中Q1是
12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中Q1是C6-10芳基，任选被一个或多个如权利要求1所定义的R16取代。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中Q1是包含1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子的8、9或10元双环杂芳基，任选地其中所述双环杂芳基被一个或多个如权利要求1所定义的R16取代。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Q1具有选自以下的结构：
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Q1被一个、两个或三个R15或R16取代，其中R15或R16独立地选自卤素(优选氯和/或氟)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基。
16.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是选自由以下化合物编号1至229组成的组中的任一种：
17.一种药物组合物，其包含权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由微管相关丝氨酸/苏氨酸样激酶(MASTL)介导的疾病或医学病况。
20.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗增殖性疾病、代谢性病症或与代谢性疾病相关的症状或病况，或血小板病症，任选地其中所述血小板病症是血小板减少症。
21.一种在有需要的受试者中治疗由MASTL介导的疾病或医学病况的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述疾病是增殖性疾病、代谢性病症或与代谢性疾病相关的症状或病况，或血小板病症，任选地其中所述血小板病症是血小板减少症。
23.根据权利要求20所述的化合物，或根据权利要求22所述的方法，其中所述增殖性疾病是癌症，任选地其中所述癌症选自：乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、口腔癌、胃癌、肾上腺皮质癌、胰腺癌、肾癌、肉瘤、肝癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、头颈癌、脑癌(例如神经胶质瘤)、黑色素瘤(例如眼黑色素瘤)和血液癌症(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和多发性骨髓瘤)。
24.根据权利要求23所述的化合物或方法，其中所述癌症过表达MASTL。
25.根据权利要求20所述的化合物，或根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其中所述化合物与一种或多种其他抗癌剂和/或放射疗法联合施用。
26.根据权利要求20所述的化合物，或根据权利要求22所述的方法，其中所述代谢性病症选自胰岛素抵抗、糖尿病和肥胖症，或其中与代谢性病症相关的症状和病况选自：血糖升高、胆固醇升高、甘油三酯水平升高、心脏病、中风、高血压和血凝块风险增加(例如深静脉血栓形成)。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(i)的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式(iv)、(ix)或(xiv)的化合物：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中每个r3是卤素，任选地其中每个r3独立地选自氟和氯。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中r4或r5是h或c1-6烷基，任选为甲基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中l1是nr12，且r12选自c3-6环烷基、c1-4烷基和-c1-4烷基-ora5，其中ra5如权利要求1所定义。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中l1是nh。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中l1是q5，且q5是含有n原子和一个或两个独立地选自n、o和s的其他杂原子的4至6元杂环亚基，任选地其中q5通过q5中的环氮原子键合到式(i)中的h环上。
8.根据任一前述权利要求中任一项所述的化合物，其中l2是-[cr13r14]p，其中p是1至2的整数，且r13和r14各自独立地选自：h和c1-4烷基，或者r13和r14连接到l2中的相同碳原子上，一起形成c3-6环烷基。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中l2是键。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中q1是包含一个或两个独立地选自o、n和s的杂原子的5或6元杂芳基，任选地其中所述杂芳基被一个或多个如权利要求1所定义的r16取代。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中q1是
12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中q1是c6-10芳基，任选被一个或多个如权利要求1所定义的r16取代。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中q1是包含1、2或3个独立地选自o、n和s的杂原子的8、9或10元双环杂芳基，任选地其中所述双环杂芳基被一个或多个如权利要求1所定义的r16取代。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中q1具有选自以下的结构：
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中q1被一个、两个或三个r15或r16取代，其中r15或r16独立地选自卤素(优选...
【专利技术属性】
技术研发人员：白基宣，具滋奕，崔珣奎，朴永焕，西蒙·沃德，达伦·勒格兰德，瑞安·韦斯特，佩内洛普·特纳，萨穆埃莱·马拉迈，特里斯坦·勒永，
申请(专利权)人：亚飞络思制药公司，
类型：发明
国别省市：
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