一种微晶纤维素衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种微晶纤维素衍生物及其制备方法和应用。本发明专利技术微晶纤维素衍生物的分子通式为［（ＸＣ６Ｈ４ＮＨＣＯ）２（Ｃ６Ｈ７Ｏ４）Ｎ３］ｎ，其中，Ｘ为Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ；ｎ为１５～３７５之间的自然数；所述微晶纤维素衍生物的结构式如式（Ｉ）所示。本发明专利技术微晶纤维素衍生物可作为手性选择剂，通过叠氮基的链接作用，使化学键键合于硅胶载体上，制备得到键合型纤维素类手性固定相，用于高压液相色谱、气相色谱、毛细管电泳、超临界流体色谱等仪器上的手性分离固定相。本发明专利技术微晶纤维素衍生物制备得到的键合型纤维素类手性固定相具有很强的手性识别能力和很好的稳定性能，可对多种不同类型的手性药物实现分离。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及多糖类手性固定相领域，具体涉及一种微晶纤维素衍生物及其制备方 法和应用。
技术介绍
手性是人类耐以生存的自然界的本质属性之一，生物大分子如蛋白质，核酸，多糖 都具有手性。生命过程中糖类倾向于具有D-构型，而氨基酸几乎全部以L-构型存在，生命 就是按照这种D、L构型建筑起来的。这种生物立体选择性和旋光性物质的立体合成，是生 物系统特有的本能。由于大多数药物的功能是通过与手性的生物物质相互作用才显现，而 每一种手性药物的异构体在活性、药力、毒性、传输机理和代谢通道等方面，有可能表现为 不同的药理性能。因此，为了提高药物的活性，减少毒副作用，深入研究药物的作用机理、毒 性以及药物生产，质量控制，药物手性异构体的识别和组分含量的确定成为药物药效检验 中一个关键的问题。手性异构体具有非常相似的物理化学性质，仅仅在对偏振光以及与其它手性分子 相互作用时才表现出差异性。因此，目前常用的针对普通化合物的定量分析方法，对于手性 异构体来说是毫无作用的。由于用高效液相色谱法分离光学异构体，确定立体构型具有快 速、方便、成本低等特点。至今，上万种手性化合物对映体已经分离出来，具有手性识别能力 的固定相的研制是手性分离技术发展的前缘领域，也是手性色谱分离技术的关键和核心。 近年来高效液相色谱法广受学术界和产业界的重视，被认为是有效的手性分离与定量分析 的手段之一。由此而发展起来的目前较通用的分析方法是带手性分离柱的高压液相色谱 (HPLC)或气相色谱(GC)、毛细管电泳(CE)、超临界流体色谱(SFC)等。CSP的研制始于20世纪70年代后期，发展异常迅速。大量各种类型的CSP (如，纤 维素类，环糊精类，蛋白质类即手性冠醚类等)相继研制成功。部分类型的CSP已经作为商 品出售，在手性分离领域得到了广泛应用。多糖类手性固定相在手性对映体分离和制备方面显示着巨大的优势，具有非常广 阔的应用前景。目前，商品化的多糖类手性固定相多数是采用物理涂覆的方法将多糖类衍 生物涂覆在色谱基质上，手性选择剂和色谱基质的作用力不牢，因此，手性选择剂很容易随 流动相流失，流动相的选择受到了很大限制，因而在手性分离中具有局限性。而化学键合类 多糖手性固定相克服了这一缺点，具有流动相选择范围广的优点。纤维素的分子式为(C6H1(l05)n。它是以β _葡萄糖为结构单元通过1，4_糖苷键连 接而成的线状高聚物，空间结构上高度有序，呈螺旋型空穴结构。每个结构单元有一个伯羟 基和两个仲羟基，分别位于C6和C2，C3位上，这些羟基，易被修饰和衍生化，表现出特殊的 手性识别能力。故纤维素衍生物作为手性选择剂被广泛用于分离手性化合物。 目前，商品化键合型纤维素类手性固定相种类还很少，键合型纤维素手性固定相 的研究是现在分析领域内的热点。现有技术中已公开了多种利用纤维素生物类作为手性选择剂的技术。例如，美国专利USP 20090216006公开了一种乙烯基硅烷修饰的纤维素3，5- 二甲基苯基氨基甲酸酯 手性固定相，通过乙烯基间的聚合将手性选择剂纤维素3，5_ 二甲基苯基氨基甲酸酯牢牢 地固定在基质上。美国专利USP 5811532公开了以纤维素酯，纤维素苯基氨基甲酸酯为手 性选择剂，与基质通过化学键合型形成手性固定相。中国专利CN 200810225348. 5公开了 以纤维素2-苯基丙酸酯为手性选择剂，以六亚甲基二异氰酸酯为空间臂，将纤维素2-苯 基丙酸酯和硅胶键合形成手性固定相。文献(Tong Zhang et al. /Analytica Chimica Acta 557(2006)221-228 ；Τ.Zhang et al. /Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 46(2008)882-891)分别报道了键合型以纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯为 手性选择剂的固定相(CHIRALPAK IB)和键合型以纤维素3，5-二氯苯基氨基甲酸酯为手性 选择剂的固定相(CHIRALPAK IC)。但现有技术的涂覆型纤维素手性固定相的缺点是对溶剂要求高，有些有机溶剂 (如三氯甲烷、四氢呋喃等)在分离中是不能作为流动相使用。现有技术的键合型纤维素 手性固定相虽然克服了涂覆型的一些缺陷，但是分离手性异构体数量有限，有不少手性异 构体无法分离，有些即使得到分离，但分离度小。
技术实现思路
本专利技术的目的在于根据现有涂覆型纤维素手性固定相中存在的对溶剂要求高，有机溶剂在分离中不能作为流动相使用，键合型纤维素手性固定相的数量有限，分离度小 等缺陷，提供一种微晶纤维素衍生物，该衍生物制备得到的手性固定相不仅溶剂适用面广 (水相及一般有机溶剂均可)，而且解决了对现有键合型纤维素手性固定相的无法分离的 问题。本专利技术另一目的在于提供上述微晶纤维素衍生物的制备方法。本专利技术另一目的在于提供上述微晶纤维素衍生物的应用。本专利技术上述目的通过以下技术方案予以实现一种微晶纤维素衍生物，该衍生物是通过微晶纤维素葡萄糖结构单元中羟基上的 氢分别被对卤苯氨基甲酰基和叠氮基取代而形成的，其分子通式为[(XC6H4NHCO)2(C6H7O4) N3In ；结构式如式⑴所示，其中，X为F、Cl、Br或I ;n为15 375之间的自然数；对卤代苯 氨基甲酰基取代的是纤维素分子中葡萄糖结构单元的2位羟基上的氢和3位羟基上的氢； 叠氮基取代的是纤维素分子中葡萄糖结构单元的6位上的羟基。 式(I)。本专利技术微晶纤维素衍生物的制备方法包括如下步骤(1)将微晶纤维素、对甲基苯磺酰卤、无水氯化锂溶于三乙胺和N，N-二甲基乙酰 胺的混合溶液中反应；(2)取步骤(1)所得反应产物与叠氮化钠在DMSO中反应，反应结束后将反应液倒 入冰水中析出沉淀，过滤；(3)将步骤(2)所得沉淀溶解在吡啶和三乙胺的混合液中，加入对卤代苯基异氰 酸进行反应，反应后加入甲醇析出沉淀，过滤收集得到微晶纤维素衍生物。作为一种优选方案，步骤(1)中所述微晶纤维素、对甲基苯磺酰卤、无水氯化锂的 摩尔比为1 10 10 ；所述三乙胺和Ν，Ν-二甲基乙酰胺的混合溶液用量为50 80，三乙 胺和N，N-二甲基乙酰胺的体积比为1 1。作为一种优选方案，步骤⑴中所述反应是在氮气保护下反应，反应温度 为-20 _8°C，反应时间为24 48h。作为一种优选方案，步骤(2)中所述反应产物的用量为6 12g，叠氮化钠的用量 为 0. 1 0. 2mol。作为一种优选方案，步骤(3)中所述吡啶和三乙胺的混合液的用量为60 100ml， 吡啶和三乙胺的体积比为1 1 ；所述对卤代苯基异氰酸的用量为3 Sg;所述甲醇的加入 量为500ml。作为一种优选方案，步骤(3)中所述反应温度为100°C，反应时间为48h。本专利技术微晶纤维素衍生物可作为手性选择剂，通过化学键合的方法将其键合于硅 胶载体上，适合于高压液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)、毛细管电泳(CE)、超临界流体色谱 (SFC)等仪器上用作手性分离固定相，所制得的固定相具有很强的手性识别能力和很好的 稳定性能，可对多种不同类型的手性药物实现分离。上述微晶纤维素衍生物制备得到的手性分离固定相的结构式如式(II)所示，其 中，R为对本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种微晶纤维素衍生物，其特征在于其分子通式为［（ＸＣ↓［６］Ｈ↓［４］ＮＨＣＯ）↓［２］（Ｃ↓［６］Ｈ↓［７］Ｏ↓［４］）Ｎ↓［３］］↓［ｎ］；所述微晶纤维素衍生物的结构式如式（Ⅰ）所示，其中，Ｘ为Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ；ｎ为１５～３７５之间的自然数；对卤代苯氨基甲酰基取代的是纤维素分子中葡萄糖结构单元的２位羟基上的氢和３位羟基上的氢；叠氮基取代的是纤维素分子中葡萄糖结构单元的６位上的羟基。　　＊＊＊　式（Ⅰ）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：章伟光，彭桂明，方智利，殷勇，
申请(专利权)人：华南师范大学，广州研创生物技术发展有限公司，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]