提供了改善的赋形剂，其包含基本上均匀的颗粒，其为可压制的、高功能性颗粒状的微晶纤维素基赋形剂。该改善的赋形剂包含微晶纤维素、粘合剂和崩解剂，且通过将所述成分的均匀浆液喷雾而形成。相比于单独的成分，且相比于相同材料形成的常规赋形剂，该赋形剂提供增强的流动性／良好的流动性能，优异的／高可压实性，和增加的ＡＰＩ负载和可混合性。该改善的赋形剂在成分之间具有强的颗粒内键合桥，产生独特的结构形态学，包括显著的开口结构或空心孔。这些孔的存在提供表面粗糙性，该表面粗糙性是改善与ＡＰＩ混合的理想环境。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术背景最经常使用的输送药物的手段是片剂，其通常通过压制适当配制的赋形剂粉末获得。片剂应没有缺陷，具有经受得住机械冲击的强度，且具有化学和物理稳定性以随着时间的过去和在储存过程中保持物理属性。化学或物理稳定性不合要求的变化可导致药物的生物利用度不可接受的改变。此外，片剂必须能以可预测和可再现的方式释放药物。本专利技术涉及新的赋形剂，其用于制备药物固体剂型如片剂。该新的赋形剂有利地与至少一种药物(下文称为活性药物成分(API))混合，并使用直接压制制备方法形成片剂。为成功形成片剂，该压片混合物必须从进料漏斗自由流进片剂模具，且为适当可压制的(compressible)。因为大多数API具有较差的流动性和可压性，API通常与变化比例的各种赋形剂混合以赋予所需的流动和压制特性。在典型的实践中，可压制的混合物通过将API与赋形剂如稀释剂/填充剂、粘合剂/胶粘剂、崩解剂、助流剂/流动促进剂、着色剂和矫味剂混合而获得。这些材料可简单混合，或可通过常规方法湿法或干法制粒。一旦完成混合，通常添加润滑赋形剂且将所得材料压制成片剂。不幸地是，几乎没有关于赋形剂与具体API的压实性(compactibility)的通用规则。因此，当研发满足具体所需特征的片剂制剂时，药物科学家通常必须进行设计的广泛系列的实验以确定哪种赋形剂与具体API是物理和化学相容的。在完成该工作后，科学家推断出用于一种或多种试验组合物的合适成分。两种制备片剂的常规方法为先干燥混合再直接压制，和先制粒再直接压制。在典型的直接压制方法中，该API与所需的赋形剂如稀释剂/填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和着色剂混合。一旦完成混合，添加润滑赋形剂，且将所得材料压制成片剂。该直接压制方法限制于和取决于具体的API性质，且进一步取决于各种赋形剂的组合。因此，通常进行赋形剂与API的制粒以得到满意的片剂和/或提高片剂生产速度。制粒的传统方法包括干法制粒、湿法制粒和喷雾制粒。这些方法的每一种对从该方法制备的颗粒具有限制。干法制粒方法包括混合组分以形成混合物，对该混合物进行轧辊压制。该方法受限制，因为颗粒没有牢固保持在一起且易于散开。轧辊压制加工也导致许多赋形剂的可压实性降低。湿法制粒为以下方法，其中赋形剂在液体粘合剂的存在下在混合器系统中结合在一起，以生成湿颗粒状混合物，对该混合物进行干燥。喷雾制粒为以下方法，其中赋形剂在流化床中结合在一起。这些方法为分批法，其限制生产速度，且可制备可变的产物。这些常规方法用于制备具有改善的粉末流动特征的颗粒，以制备具有改善的物理特征的片剂。然而，这些方法是耗时的且可能与许多API不相容。已进行了各种尝试以制备改善的赋形剂。Chu等人的美国专利号4,675,188公开了颗粒状直接可压制的无水磷酸二钙赋形剂，其声称具有的颗粒尺寸足以用于有效的直接压片。根据该公开内容，将磷酸二钙脱水，然后与粘合剂一起制粒。所得产物据称为颗粒状-->无水磷酸二钙，其特征在于至少90％的颗粒大于44微米。该颗粒状产物声称相对常用的沉淀无水磷酸二钙得到改善，其为细的致密粉末，在用于直接压片前必须用粘合剂如淀粉聚结。该专利公开的方法包括用淀粉或另一粘合剂涂覆无水磷酸钙，据称导致磷酸钙颗粒彼此结合形成大的颗粒。然而，该粒状产物不是通用的赋形剂，因为其缺少其它必需的赋形剂，如崩解剂，该崩解剂对于在压制后制备药物可接受的片剂是必需的。美国专利号6,746,693公开了包含二氧化硅的团聚的微晶纤维素混合物，声称具有改善的可压性。该公开声称二氧化硅是改善可压性的关键成分。所描述的两步方法包括先喷雾制粒再湿法制粒，且没有提供完全通用的赋形剂。一种可商购的赋形剂，公开于EP 0192173B1。由乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯酮组成。已知乳糖由于固有的不同颗粒形状和形态而比微晶纤维素具有更好的流动性。乳糖和聚乙烯吡咯酮是水溶性成分，其与第三非水溶性成分良好混合用于通过喷雾干燥制粒。其没有公开包括两种或多种不溶成分的完全通用的赋形剂，也没有公开具体的颗粒形态以使得具有增加的流动性、与不同API的可压实性和负载的变化程度。因此在药物产业领域需要完全和通用的直接可压制的高功能性颗粒状赋形剂，其不仅包含填充剂，而且包含粘合剂和崩解剂。所需的赋形剂也与广泛的API相容，且具有的颗粒形状、尺寸和形态提供了最佳的流动性和可压性。该高功能性赋形剂将简化压片且会在直接压制前需要混合API和润滑剂的一个步骤。
技术实现思路
本专利技术的一个示例方面为包含基本上均匀的颗粒的组合物，其包含约75％至约98％的微晶纤维素，约1％至约10％的至少一种粘合剂和约1％至约15％的至少一种崩解剂。本专利技术另一示例方面为包含约75％至约98％的微晶纤维素、约1％至约10％的至少一种粘合剂和约1％至约15％的至少一种崩解剂的赋形剂，其中该赋形剂通过将包含微晶纤维素、粘合剂和崩解剂的水性浆液喷雾而形成。本专利技术另一示例方面为制备赋形剂的方法。该方法包括在水中混合粘合剂以形成粘性溶液，将微晶纤维素和崩解剂在粘性溶液中均匀化以形成浆液；和将该浆液喷雾以形成基本上均匀的赋形剂颗粒。本专利技术另一示例方面为制备赋形剂的另一方法。该方法包括将羟丙基甲基纤维素溶解于水中以形成粘性溶液；将微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮在粘性溶液中混合以形成浆液；将该浆液喷雾以形成基本上均匀的颗粒。本专利技术另一示例方面为包含至少一种活性药物成分和赋形剂的药物片剂。该赋形剂包含基本上均匀的颗粒，其包含微晶纤维素、至少一种粘合剂和至少一种崩解剂。本专利技术另一方面为制备药物片剂的方法。该方法包括将至少一种活性药物成分和赋形剂混合并压制所得混合物以形成片剂。该赋形剂包含基本上均匀的颗粒，其包含微晶纤维素、至少一种粘合剂和至少一种崩解剂。附图简述图1为根据实施例1制备的本专利技术的改善的赋形剂的SEM显微照片的图示。-->图2为根据实施例2制备的本专利技术的改善的赋形剂的SEM显微照片的图示。图3为微晶纤维素的SEM显微照片的图示。图4为可商购的赋形剂，90的SEM显微照片的图示。图5为可商购的赋形剂，的SEM显微照片的图示。图6为根据实施例4的常规高剪切湿法制粒方法制备的赋形剂的SEM显微照片的图示。图7为根据实施例4的常规高剪切湿法制粒制备的赋形剂和根据实施例1，2和3制备的本专利技术的改善的赋形剂的流动性指数比较的图示。图8为根据实施例3制备的本专利技术的改善的赋形剂的多次取样的SEM显微照片的图示。专利技术详述本专利技术提供改善的赋形剂，其包含基本上均匀的颗粒，为可压制的、高功能性颗粒状的微晶纤维素基赋形剂。相比于单独的成分，且相比于相同材料形成的常规赋形剂，该改善的赋形剂提供增强的流动性/良好的流动性能，优异的/高可压实性，和增加的API负载和可混合性。该改善的赋形剂在成分之间具有强的颗粒内键架桥(intraparticlebonding bridge)，产生独特的结构形态学，包括显著的开口结构(openstructures)或空心孔(hollow pores)。这些孔的存在提供表面粗糙性，该表面粗糙性是改善与API混合的理想环境。优异的可混合性是赋形剂的一个必要特征，因为其使得制备的片剂包含均匀量的API。此外，该改善的赋形剂除了任选的润滑剂外包含必需的赋形剂，本文档来自技高网...
【技术保护点】
包含基本上均匀的颗粒的组合物，其包含：约７５％至约９８％的微晶纤维素；约１％至约１０％的至少一种粘合剂；和约１％至约１５％的至少一种崩解剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-10-10 60/978,8661.包含基本上均匀的颗粒的组合物，其包含：约75％至约98％的微晶纤维素；约1％至约10％的至少一种粘合剂；和约1％至约15％的至少一种崩解剂。2.权利要求1所述的组合物，其中该组合物包含：约80％至约90％的微晶纤维素；约2％至约8％的至少一种粘合剂；和约3％至约12％的至少一种崩解剂。3.权利要求1所述的组合物，其中该组合物包含：约85％至约93％的微晶纤维素；约2％至约5％的至少一种粘合剂；和约10％的至少一种崩解剂。4.权利要求1所述的组合物，其中该粘合剂包含羟丙基甲基纤维素，且该崩解剂包含交联聚乙烯吡咯烷酮。5.权利要求1所述的组合物，其中赋形剂通过将包含微晶纤维素、粘合剂和崩解剂的水性浆液喷雾而形成。6.制备赋形剂的方法，包括：在水中混合粘合剂以形成粘性溶液；将微晶纤维素和崩解剂在粘性溶液中均匀化以形成浆液；和将该浆液喷雾干燥制粒以形成基本上均匀的赋形剂颗粒。7.权利要求6所述的方法，其中：约75％至约98％的微晶纤维素；约1％至约10％的至少一种粘合剂；和约1％至约15％的至少一种崩解剂。8.权利要求6所述的方法，包含：约80％至约90％的微晶纤维素；约2％至约8％的至少一种粘合剂；和约3％至约12％的至少一种崩解剂。9.权利要求6所述的方法，包含：约85％至约93％的微晶纤维素；约2％至约5％的至少一种粘合剂；和约10％的至少一种崩解剂。10.权利要求6所述的方法，其中该粘合剂包含羟丙基甲基纤维素，且该崩解剂包含交联聚乙烯吡咯烷酮。11.制备赋形剂的方法，包括：将羟丙基甲基纤维素溶解于水中以形成粘性溶液；将微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮在粘性溶液中均匀化以形成浆液；将浆液喷雾干燥制粒以形成基本上均匀的颗粒。12.权利要求11所述的方法，包含：约75％至约98％的微晶纤维素；约1％至约10％的至少一种粘合剂；和约1％至约15％的至少一种崩解剂...
【专利技术属性】
技术研发人员：南杜德奥卡，詹姆斯法里纳，莉莲纳米尼，萨米尔兰迪夫，
申请(专利权)人：马林克罗特贝克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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