【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物，尤其涉及一种利非斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸的制备方法。
技术介绍
1、干眼症是由任何原因引起的泪液质和量异常或动力学异常导致的泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适，导致眼表组织病变为特征的多种疾病的总称，为常见的眼科疾病，轻度干眼症将会对我们的工作以及生活造成影响，重度干眼症则会导致失明。干眼症的发病机制复杂且尚未完全明确，干眼症的分类主要分为水液缺乏型、脂质异常型、黏蛋白异常型、泪液动力学异常型以及由炎症引发的干眼症等。由炎症导致的干眼症主要由于中性粒细胞介导，通过激活丝裂原活化蛋白激酶和核因子活化b细胞k-轻链增强通路，从而出现炎性细胞因子，从而导致炎症的产生。
2、利非斯特(lifitegrast)是一种治疗所述的干眼症的重要的药物，是新型的小分子整合素(integrin)抑制药，能拮抗淋巴细胞功能相关抗原-1(lfa-1)，阻断与其同源配体细胞间黏附分子-1(icam-1)的相互作用，干扰引起干眼病的角膜与结膜组织的icam-1过度表达(陈本川.治疗干眼症新药——利非斯特(lifitegrast)[j].医药导报,2017,36(2):6)。苯并呋喃-6-羧酸是制备利非斯特关键中间体。
3、
4、现有文献公开了一些利非斯特或苯并呋喃-6-羧酸合成方法：
5、organic syntheses(doi:10.15227/orgsyn.046.0028)公布了苯并呋喃的一种制备方法。以水杨醛为原料，经氯乙酸取代，关环得到苯并呋喃。具体合成路线如下：
7、该方法制备苯并呋喃的方法路线较短，但合成的收率较低，第二步的最高收率仅为67.8％。
8、美国专利us16247843公开了一种lfa-1抑制剂的制备方法，其公开的苯并呋喃-6-羧酸制备方法为以6-羟基-2h-苯并呋喃-3-酮为原料，经叔丁基二甲基氯硅烷保护羟基、还原、脱保护、引入羧基等反应得到苯并呋喃-6-羧酸，具体合成路线如下：
9、
10、此方法的缺点在于：第一，路线较为复杂；第二，需要用到醋酸钯，存在重金属残留超标的风险；第三，引入羧基时需要使用高压，且需要通一氧化碳气体，不利于安全生产；第四，反应时间长。
11、中国专利cn110684000公开了一种制备方法，以3-羟基苯甲酸为原料，经六亚甲基四胺引入醛基、酯化、witting反应关环、水解得到苯并呋喃-6-羧酸。具体合成路线如下：
12、
13、该方法的缺点在于：第一，反应路线较长，总收率仅为19.0％；第二，六亚甲基四胺是《易制爆危险化学品名录》的管制品、二溴甲烷为危险品，试剂购买不方便；第三，高温反应时间为24h以上，不利于工业生产。
14、可以看到，目前制备利非斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸的方法普遍存在着不够经济的缺陷，制备过程复杂、初始原料昂贵、反应条件苛刻、副产物不易控制及除去，这些问题将会提高利非斯特的合成成本，本领域迫切需要成本更低的苯并呋喃-6-羧酸制备方法。
技术实现思路
1、为了解决上述问题，本专利技术提供了一种成本低、收率高、反应条件温和的利非斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸的制备方法。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供了一种利非斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
3、s1，式(ⅰ)化合物与醋酸酐在加热条件下进行关环反应，得到式(ⅱ)化合物；
4、
5、其中，x为卤素；
6、s2，式(ⅱ)化合物与式(ⅲ)化合物在正丁基锂的催化下进行催化反应得到式(ⅳ)化合物，再在碱性条件下进行第一水解反应，得到苯并呋喃-6-羧酸；
7、
8、
9、其中，x为卤素。
10、优选地，步骤s1中，加热的温度为100～150℃，关环反应的时间为5～12h。
11、优选地，步骤s1中，式(ⅰ)化合物的质量与醋酸酐的体积之比为1:1～20。
12、优选地，步骤s2中，催化反应在保护气的保护下进行，催化反应的温度为-78～-20℃；式(ⅱ)化合物与式(ⅲ)化合物的摩尔比为1:1.5～2.5。
13、优选地，步骤s2中，碱性条件为ph≥12；
14、优选地，催化反应结束后，向反应液中加入碱性物质调节ph值，进行第一水解反应，得到苯并呋喃-6-羧酸。
15、优选地，式(ⅰ)化合物、式(ⅱ)化合物中的x为溴，式(ⅰ)化合物中的x为氯。
16、优选地，式(ⅰ)化合物的制备方法包括以下步骤：
17、
18、其中，x为卤素；
19、a1，式(ⅴ)化合物与卤代乙酸酯在加热条件下反应，得到式(ⅵ)化合物；
20、a2，式(ⅵ)化合物在碱性条件下进行第二水解，得到式(ⅰ)化合物。
21、进一步优选地，式(ⅰ)化合物的制备方法包括以下条件中的一种或多种：
22、(a)步骤a1中，加热的温度为40～100℃；
23、(b)步骤a1中，卤代乙酸酯选自氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸苄酯和氯乙酸异丙酯中的一种或多种；
24、(c)步骤a1中，式(ⅴ)化合物与卤代乙酸酯的摩尔比为1:1～2；
25、(d)步骤a1中，反应的时间为1～6h；
26、(e)步骤a2中，碱性条件为ph≥12；
27、(f)步骤a2中，将式(ⅵ)化合物与碱性溶液混合进行第二水解。
28、进一步优选地，条件(f)所述的碱性溶液选自氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液或碳酸铯溶液；
29、和/或，式(ⅵ)化合物与碱性溶液的摩尔比为1:2～4。
30、进一步优选地，式(ⅴ)化合物和式(ⅵ)化合物中的x为溴。
31、本专利技术还提供了一种用于制备利非斯特或苯并呋喃-6-羧酸的中间体化合物，包括如式(ⅰ)所示的化合物：
32、
33、其中，x为卤素。
34、与现有技术相比，本专利技术的有益效果：
35、1、通过本专利技术所述方法合成苯并呋喃-6-羧酸并未见报道，具有一定的新颖性；
36、2、本专利技术所述的苯并呋喃-6-羧酸制备方法以醋酸酐替代了醋酸钠及醋酸的使用，原子经济性更高，优化了关环反应条件使其更适宜工业化生产，得到的苯并呋喃-6-羧酸纯度可以达到90％以上，反应路线短、原料廉价易得，使反应更经济；
37、3、本专利技术所述的苯并呋喃-6-羧酸制备方法中避免管制试剂(醋酸酐为二类易制毒，工业化生产能够购买获得)、重金属、一氧化碳的使用，反应过程温和避免高压操作、高温加热时间在8h左右，有效降低了反应成本；
38、4、本专利技术所述的苯并呋喃-6-羧酸制备方法优化了关环条件，更适宜工业化生产且收率有较大幅度的提升，本专利技术所述制备方法总收率在75％以上(以式(ⅴ)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种利非斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，加热的温度为100～150℃，关环反应的时间为5～12h。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，式(Ⅰ)化合物的质量与醋酸酐的体积之比为1:1～20。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，催化反应在保护气的保护下进行，催化反应的温度为-78～-20℃；式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物的摩尔比为1:1.5～2.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，碱性条件为pH≥12；
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物中的X为溴，式(Ⅰ)化合物中的X为氯。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(Ⅰ)化合物的制备方法包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，式(Ⅰ)化合物的制备方法包括以下条件中的一种或多种：
9.根据权利要
10.一种用于制备利非斯特或苯并呋喃-6-羧酸的中间体化合物，其特征在于，包括如式(Ⅰ)所示的化合物：
...【技术特征摘要】
1.一种利非斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中，加热的温度为100～150℃，关环反应的时间为5～12h。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中，式(ⅰ)化合物的质量与醋酸酐的体积之比为1:1～20。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s2中，催化反应在保护气的保护下进行，催化反应的温度为-78～-20℃；式(ⅱ)化合物与式(ⅲ)化合物的摩尔比为1:1.5～2.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s2中，碱性...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘育，蒋港龙，李国靖，马潇，张晓雯，
申请(专利权)人：中国医药工业研究总院有限公司，
类型：发明
国别省市：
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