【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体涉及一种利多卡因的合成方法。
技术介绍
1、利多卡因(lidocaine)，化学名为n-二乙氨基乙酰基-2,6-二甲基苯胺，利多卡因是一种经多年临床应用的麻醉剂，于1934年由lofgren首先合成，并用作局部麻醉剂。50年代开始用于治疗手术过程中出现的室性心律失常。由于此药具有安全有效、作用快、消失快等优点，目前已广泛用于治疗各种原因所引起的室性心律失常。此外，本品作为酰胺类局麻药及抗心律失常药，其麻醉作用比普鲁卡因强2倍。其化学结构如下所示：
2、
3、目前报道的关于利多卡因的合成工艺有很多，其中以2，6-二甲基苯胺为原料的合成路线有以下几种：
4、1)合成路线1：
5、
6、由杨瑞云等(杨瑞云，银小玲，梁敏，利多卡因合成的微型实验研究，广东化工，2010年5期)提供，此合成路线为利多卡因合成的传统工艺方法，采用冰醋酸做溶剂、醋酸钠为碱性催化剂，将2，6-二甲基苯胺与氯乙酰氯进行酰化反应，从而制得中间体n-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，然后，采用甲苯做溶剂，使中间体n-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺与二乙胺回流反应，进行n的烃基化反应，生成利多卡因。但是，上述传统方法的收率较低，成本较高，且反应过程中使用混酸会对环境造成不良影响。
7、cn102070483a中以2，6-二甲基苯胺及氯乙酰氯为原料制得中间体n-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，然后使生成的中间体与二乙胺反应制得利多卡因，反应过程中使用丙酮为溶剂、碳酸盐为催化剂。cn110
8、cn105566148a中以2，6-二甲基苯胺为原料，冰浴下滴加氯乙酰氯，因为反应体系中有水的存在，氯乙酰氯会部分降解使2，6-二甲基苯胺反应不完全，剩余较多，该方法的操作过程复杂，中间体n-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺需要分离，收率较低，成本较高，纯度低，不适合工业化生产。
9、cn111253273a中：2，6-二甲基苯胺与氯乙酰氯进行氯乙酰化反应生成n-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺过程中，以烷烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂中的一种或两种以上的混合溶液为有机溶剂。由于不加额外碱能减少分离过程，可应用到一锅反应直接制备利多卡因，即2，6-二甲基苯胺、氯乙酰氯与二乙胺直接反应得到利多卡因。但是该法存在2，6-二甲基苯胺剩余多，难提纯的问题，不适合工业化生产。
10、cn110938012a也涉及该路线：2，6-二甲基苯胺与氯乙酰氯在碳酸钾的存在下反应，二氯甲烷为溶剂，制得中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺；(3)将得到的中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺与二乙胺反应，正己烷为溶剂，回流至反应完全，水洗降温后得到利多卡因。
11、cn112079742a中2，6-二甲基苯胺和有机溶剂加入到反应釜中搅拌，滴加氯乙酰氯，无需进行中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺的析晶、分离、提纯等处理及烘干过程，可以直接得到利多卡因成品。
12、2)合成路线2：
13、
14、专利文献cn105294477a公开了一种盐酸利多卡因的制备方法；文献(屠世忠，周克亮，合成利多卡因的新方法，医药工业，1980年10期)公开了合成利多卡因的新方法；公开该合成路线。cn105294477a中采用2,6-二甲基苯酚为原料，采用pd/c为主催化剂高温下用氨水进行液相氨化得到2,6-二甲基苯胺；再采用甲醇钠、2,6-二甲基苯胺和n,n-二乙氨基乙酸甲酯为原料，90～95℃下反应，蒸馏去除甲醇，反应结束后加入二氯乙烷萃取，水洗，再用盐酸调节ph，活性炭回流后过滤，滤液浓缩后冷却干燥得到粗品。或者用石油醚萃取，再用油浴(150～180℃)加热，真空减压蒸出未反应的2,6-二甲基苯胺和n,n-二乙氨基乙酸甲酯，得到利多卡因粗品；此路线以pd/c为主催化剂，价格较高，操作较多，不易进行。
15、另外，us11015180中公开了2,6-二甲基苯胺和n,n-二乙氨基乙酸乙酯和合成利多卡因的报道。
16、3)合成路线3：
17、
18、由shannon s k等(shannon s k；j.comb.chem.,2003,5(6):860–868)公开该合成路线：利用固相合成方法合成了利多卡因，经过四个步骤：(1)通过还原胺化将一级脂肪族或芳香族胺连接到固体载体上；(2)所得仲胺再酰化；(3)用胺置换卤化物；(4)三氟乙酸作介质使载体释放。将所得r-溴酰胺分别用二乙胺和二丙胺与乙酸乙酯(1:1)作为反应物/共溶剂进行置换反应。此路线合成操作繁琐，不易进行，不适合工业化生产。
19、4)合成路线4：
20、
21、srinivas,mahesuni等(srinivas,mahesuni et al；tetrahedron letters,56(33),4775-4779；2015)公开2,6-二甲基苯胺和n,n-二乙氨基乙酰胺为原料，在催化剂k2s2o8作用下，微波加热进行反应得到利多卡因。
22、5)合成路线5：
23、
24、cn112441938a中公开了用氯乙酸甲酯、2，6-二甲基苯胺，在乙腈溶剂中加热反应得中间体1，将中间体1、二乙胺、乙腈投入反应釜中反应、后处理后分离得到利多卡因碱，将利多卡因碱和丙酮投入反应釜，加入盐酸，搅拌加热至溶解，再经过脱色、结晶等后处理后得到盐酸利多卡因。
25、综上所述，在已经被报道的以2，6-二甲基苯胺为原料制备利多卡因的技术方法中，主要存在以下问题：
26、(1)反应中用到了强腐蚀性、强刺激性的氯乙酰氯，对环境、操作人员及设备造成较大的危害，操作危险。
27、(2)路线步骤多，造成收率低。
28、(3)另一反应底物反应活性低，或者反应条件苛刻。
29、鉴于现有技术存在的较多问题，研究寻找适合工业化生产利多卡因的合成方法仍是目前需要解决的问题。
技术实现思路
1、针对目前利多卡因合成技术存在的问题，本专利技术提供了一种利多卡因的合成方法。该方法反应条件温和，操作过程简便，生产成本低，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
2、本专利技术的具体技术方案如下：
3、一种利多卡因的合成方法，将化合物ⅱ2,6-二甲基苯胺与化合物ⅲ反应得化合物ⅰ利多卡因。反应式如下：
4、
5、优选地，本专利技术利多卡因的合成方法，具体包括以下步骤：
6、将化合物ⅱ2,6-二甲基苯胺、亚硝酸酯类化合物加入到反应容器中，控温，滴加冰醋酸，经检测反应结束，加入化合物iii和水，升温，空气氛本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种利多卡因的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物Ⅱ2,6-二甲基苯胺与化合物Ⅲ反应得化合物Ⅰ利多卡因，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：将化合物Ⅱ2,6-二甲基苯胺、亚硝酸酯类化合物加入到反应容器中，控温，滴加冰醋酸，经检测反应结束，加入化合物III和水，升温，空气氛围下反应，至反应结束；经后处理得化合物I。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，化合物Ⅱ2,6-二甲基苯胺与化合物Ⅲ，亚硝酸酯类化合物投料摩尔比为1.0:1.1～1.3:1.1～1.3；其中特别优选1.0:1.2:1.2。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ2,6-二甲基苯胺与冰醋酸投料摩尔比为1.0:1.05～2.0；其中特别优选1.0:1.5。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ2,6-二甲基苯胺与水的投料摩尔比为1.0:3.0～6.0；其中特别优选1.0:4.0。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的亚硝酸酯类化合物为亚硝
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的控温为5～25℃；其中特别优选10～15℃。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的升温反应温度为40～60℃。
9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的后处理：经检测反应结束后，向反应也中加入水和萃取剂，用氢氧化钠溶液调节水相pH值为10～11，分相，有机相干燥，减压浓缩至干，得利多卡因。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述的萃取剂为二氯甲烷，氯仿中的一种或其组合。
...【技术特征摘要】
1.一种利多卡因的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物ⅱ2,6-二甲基苯胺与化合物ⅲ反应得化合物ⅰ利多卡因，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：将化合物ⅱ2,6-二甲基苯胺、亚硝酸酯类化合物加入到反应容器中，控温，滴加冰醋酸，经检测反应结束，加入化合物iii和水，升温，空气氛围下反应，至反应结束；经后处理得化合物i。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，化合物ⅱ2,6-二甲基苯胺与化合物ⅲ，亚硝酸酯类化合物投料摩尔比为1.0:1.1～1.3:1.1～1.3；其中特别优选1.0:1.2:1.2。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物ⅱ2,6-二甲基苯胺与冰醋酸投料摩尔比为1.0:1.05～2.0；其中特别优选1.0:1.5。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱安国，张现利，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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