一种依沙替康中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种依沙替康中间体及其制备方法

【技术实现步骤摘要】
一种依沙替康中间体及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种依沙替康中间体及其制备方法
。

技术介绍

[0002]依沙替康
(Exatecan)
化学名称为
(1S,9S)
‑9‑
乙基
‑5‑
氟
‑1‑
氨基
‑9‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
10,13
‑
二氧代
‑
2,3,9,10,13,15
‑
六氢
‑
1H,12H
‑
苯并
[de]吡喃并
[3',4':6,7]吲嗪并
[1,2
‑
b]喹啉，由第一三共
(Daiichi Sankyo)
株式会社研发，与曲妥珠单抗组成的
ADC
药物
Enhertu(fam
‑
trastuzumab deruxtecan
‑
nxki)
于
2019
年
12
月
20
日经美国
FDA
通过加速审批程序批准上市，用于成人治疗
HER2(human epidermal growth factor receptor 2,
人上皮生长因子受体
2)
阳性乳腺癌
。
[0003]依沙替康的合成是由关键中间体1与手性三环内酯
(2)
拼接后再脱保护制得，其中关键中间体1的合成在化合物专利
EP0495432
中，以2‑
氟
‑
甲苯为起始原料，经酰基化
、
还原
、
酯化
、
硝基化
、
水解
、
脱羰基及重复氧化上羰基等十几步反应制得，总收率仅
2.3
％
。
[0004]在专利
WO1996026181
中，中间体1的合成以2‑
氟
‑
甲苯为起始原料，经酰基化
、
还原
、
环合
、
胺化
、
贝克曼重排
、
重复开环环合等十几步反应制得，总收率
2.6
％
。
[0005]在近期专利
WO2019044946
中，中间体1的合成以2‑
氟
‑4‑
硝基甲苯为起始原料，经溴代
、
还原
、
乙酰化
、Heck
反应
、
双键还原
、
成环
、
亚硝化
、
还原等八步反应制得，总收率
14
％
。
[0006][0007]WO2019044946
专利中中间体1的合成相比之前文献路线，无论工艺步骤及收率都有较大提高，但此工艺仍存在较大局限性，如第一步溴代选择性差，产生的副产物不易去除，需经三步反应至中间体3时结晶去除，导致前三步反应收率较低
(37
％
)
，并且整条路线中先后发生了硝基还原
、
双键还原
、
亚硝基还原三次氢化还原反应，工艺重复，效率降低
。
针对以上两点，本专利技术进行了改进，提高了收率及效率
。

技术实现思路

[0008]本专利技术所要解决的技术问题是现有的依沙替康制备路径长，产率低，为此，本专利技术
提供了一种依沙替康中间体及其制备方法
。
本专利技术的制备方法可以高效地制备依沙替康药物中间体，其可用于提高生产依沙替康产品的产率
。
[0009]本专利技术提供了一种如式7所示的化合物的制备方法，其包含以下步骤：在溶剂中，在催化剂和卤代硅烷类试剂存在下，将式6所示化合物进行如下所示的环化反应，得到如式7所示的化合物；
[0010][0011]其中，
R1为异丙基
、
烯丙基
、
苄基或叔丁基，优选为叔丁基
。
[0012]所述环化反应中，所述溶剂为本领域该类反应中常规的反应溶剂，例如卤代烃类溶剂，优选为
1,2
‑
二氯乙烷
。
[0013]所述环化反应中，所述催化剂为本领域该类反应中常规的反应催化剂，例如卤化铟，优选为三氯化铟或三溴化铟，三溴化铟价格较高，更优选为三氯化铟
。
[0014]所述环化反应中，所述卤代硅烷类试剂可为本领域该类反应中常规的卤代硅烷类试剂，例如其中，
X
可为卤素，例如
Cl
或
Br
，优选为
Cl
；
R
a
可为
H、
甲基
、
乙基
、
正丙基
、
异丙基
、
正丁基
、
异丁基
、
仲丁基或叔丁基，
R
b
和
R
c
可独立地为甲基
、
乙基
、
正丙基
、
异丙基
、
正丁基
、
异丁基
、
仲丁基或叔丁基；所述卤代硅烷类试剂优选为
HSi(CH3)2Cl。
[0015]所述环化反应中，所述式6所示化合物与所述催化剂的摩尔比可为
1:0.5
至
1:4
，例如
1:1、1:2
或
1:3
，优选为
1:1.5
至
1:3.5
，进一步优选为
1:2。
[0016]所述环化反应中，所述式6所示化合物与所述卤代硅烷类试剂的摩尔比可为
1:1.0
至
1:3.5
，例如
1:1.2、1:2.3
或
1:2.9
，优选为
1:2.3
至
1:2.9
，进一步优选为
1:2.3。
[0017]所述环化反应中，所述式6所示化合物与所述溶剂的质量体积比可为本领域该类反应中常规的质量体积比，优选为
10g/L
至
150g/L
，例如
20g/L、50g/L
和
100g/L
，进一步优选为
50g/L。
[0018]所述环化反应中，所述反应的温度为本领域该类反应中常规的反应温度，例如室温
(10
‑
30℃)
至
110℃
，优选在反应开始4小时内保持室温，之后加热至回流条件下进行反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种式7所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包含以下步骤：在溶剂中，在催化剂和卤代硅烷类试剂存在下，将式6所示化合物进行环化反应，得到如式7所示的化合物；其中，
R1为异丙基
、
烯丙基
、
苄基或叔丁基
。2.
如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)
所述环化反应中，所述
R1为叔丁基；
(2)
所述环化反应中，所述溶剂为卤代烃类溶剂，优选为
1,2
‑
二氯乙烷；
(3)
所述环化反应中，所述催化剂为卤化铟，优选为三氯化铟或三溴化铟，更优选为三氯化铟；
(4)
所述环化反应中，所述卤代硅烷类试剂为其中，
X
为卤素，例如
Cl
或
Br
，优选为
Cl
；
R
a
为
H、
甲基
、
乙基
、
正丙基
、
异丙基
、
正丁基
、
异丁基
、
仲丁基或叔丁基，
R
b
和
R
c
独立地为甲基
、
乙基
、
正丙基
、
异丙基
、
正丁基
、
异丁基
、
仲丁基或叔丁基；所述卤代硅烷类试剂优选为
HSi(CH3)2Cl
；
(5)
所述环化反应中，所述式6所示化合物与所述催化剂的摩尔比为
1:0.5
至
1:4
，例如
1:1、1:1.15、1:2
或
1:3
；
(6)
所述环化反应中，所述式6所示化合物与所述卤代硅烷类试剂的摩尔比为
1:10
至
1:3.5
，例如
1:1.2、1:2.3
或
1:2.9
；
(7)
所述环化反应中，所述式6所示化合物与所述溶剂的质量体积比为
10g/L
至
150g/L
，例如
20g/L、50g/L
和
100g/L
；
(8)
所述环化反应中，所述反应的温度为室温至
110℃
，优选在反应开始4小时内保持室温，之后加热至回流条件下进行反应；所述加热至回流条件为加热到
70
‑
110℃
，优选为
90℃
；
(9)
所述环化反应可在惰性气氛中进行，所述惰性气氛为氮气或氩气；
(10)
所述的制备方法还包括如下的后处理步骤：所述的环化反应结束后，加水分液，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，浓缩，得到所述的式7所示化合物；或者，还进一步包括在体积比
1:1
的乙酸乙酯和石油醚混合溶剂中重结晶，得到所述的式7所示化合物；
(11)
所述环化反应的物料为所述式6所示化合物
、
催化剂和卤代硅烷类试剂以及所述的溶剂
。3.
如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还包括如下步骤：在
溶剂中，将式5‑
B
所示化合物与乙酰化试剂进行酰胺化反应，得到所述式6所示的化合物；其中，
R1如权利要求1或2所示
。4.
如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述酰胺化反应满足如下一个或多个条件：
(1)
所述酰胺化反应中，所述溶剂为醚类溶剂，优选为四氢呋喃；
(2)
所述酰胺化反应中，所述乙酰化试剂为乙酸和
/
或乙酸酐，优选乙酰化试剂为乙酸和乙酸酐；更优选地，所述乙酸和所述乙酸酐的体积比为
1:0.1
至
1:10
，进一步优选为
1:1
至
1:3
，最优选为
3:4
；
(3)
所述酰胺化反应中，所述乙酰化试剂为乙酸和乙酸酐时，所述式5‑
B
所示化合物与所述乙酸酐质量体积比为
40g/L
至
150g/L
，优选为
120g/L
；
(4)
所述酰胺化反应的温度为
20℃
至
30℃
，优选为
30℃
；
(5)
所述的酰胺化反应结束后还包括如下后处理步骤：所述反应结束后，将反应液过滤，中和，萃取，合并有机相并洗涤，干燥，浓缩；得到所述的式6所示化合物；或者，还进一步包含采用乙酸乙酯
/
石油醚柱色谱纯化，得到所述的式6所示化合物；
(6)
所述酰胺化反应的物料为所述式5‑
B
所示化合物
、
乙酰化试剂以及所述溶剂
。5.
如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还包括如下步骤：
(1)
在溶剂中，在碱存在下，将式5所示化合物与亚硝酸异戊酯进行亚硝化反应，得到物质5‑
A
；
(2)
在催化剂存在下，将物质5‑
A
与还原试剂进行还原反应，得到所述的式5‑
B
所示化合物；其中，
R1如权利要求3所示
。6.
如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)
所述亚硝化反应中，所述溶剂为醚类溶剂，优选为四氢呋喃；
(2)
所述亚硝化反应中，所述反应的温度为
0℃
至
‑
40℃
，优选为
‑
12℃
至
‑
40℃
，更优选为
‑
20℃
；
(3)
所述亚硝化反应可在惰性气氛中进行，所述惰性气氛为氮气
、
氩气；
(4)
所述亚硝化反应中，所述碱为碱金属醇化物，优选为叔丁醇钾；
(5)
所述亚硝化反应中，所述亚硝酸异戊酯与所述式5所示化合物的摩尔比为
2:1
至
1:1
，例如
1.4:1、1.8:1
或
1.1:1
；
(6)
所述亚硝化反应中，所述碱与所述式5所示化合物的摩尔比为
2:1
至
1:1
，例如
1.5:1、1.3:1
或
1.1:1
；
(7)
所述亚硝化反应中，所述式5所示化合物与所述溶剂质量体积比为
5g/L
至
500g/L
，优选为
50g/L
；
(8)
所述亚硝化反应的物料为所述式5所示化合物
、
亚硝酸异戊酯
、
碱以及所述的溶剂；
(9)
所述还原反应中，所述反应的温度为
20℃
至
50℃
，优选为
30℃
至
40℃
；
(10)
所述还原反应中，所述还原反应的催化剂为铂碳或钯碳，优选为5％铂碳；
(11)
所述还原反应中，所述催化剂与所述式5所示化合物的质量比为
1:3
至
1:10
，例如
1:10、2:10
或
3:10
；
(12)
所述还原反应的还原试剂为还原性气体，优选为氢气；
(13)
所述还原反应的压力为
1atm
至
3atm
，例如
1atm
或
2atm
；
(14)
所述步骤
(1)
亚硝化反应结束后所得反应液不经后处理，直接参与步骤
(2)
还原反应；
(15)
所述还原反应结束后所得反应液不经后处理，直接参与权利要求3或4所述酰胺化反应

【专利技术属性】
技术研发人员：张中占，肖晓飞，陆镇嘉，杨玉雷，朱雪焱，
申请(专利权)人：中国医药工业研究总院有限公司，
类型：发明
国别省市：