一种制造技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，具体涉及一种

【技术实现步骤摘要】
一种N
‑
乙基
‑2‑
(4
‑
甲酰基苯基)乙酰胺的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种
N
‑
乙基
‑2‑
(4
‑
甲酰基苯基
)
乙酰胺的制备方法
。

技术介绍

[0002]Elacestrant(
中文名：艾拉司群或依拉司群
)
，是
Radius
公司研发的一款口服选择性雌激素受体降解剂
(SERD)。2021
年
10
月
20
日，
Menarini/Radius
联合宣布艾拉司群针对
ER+/HER2
‑
晚期或转移性乳腺癌乳腺患者的的获得了积极阳性结果
。2023
年1月
27
日，
FDA
批准
Elacestrant(
艾拉司群，
Orserdu)
用于既往接受过至少一次内分泌治疗后疾病进展的
ER+、HER2
‑
、ESR1
突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者
。Elacestrant
分子量为
458.65
，分子式为
C30H38N2O2
其结构式如下，
[0003][0004]N
‑
乙基
‑2‑<br/>(4
‑
甲酰基苯基
)
乙酰胺是合成
Elacestrant
的重要中间体
。
其
CAS
号：
2477812
‑
42
‑1，分子量为
191.23
，分子式为
C
11
H
13
NO2，结构式如下，
[0005][0006]目前，
N
‑
乙基
‑2‑
(4
‑
甲酰基苯基
)
乙酰胺有少量市售供应商
。
但是，其合成方法却未见到文献报道
。
这限制了其在药物合成领域的广泛应用
。
因此，开发收率高
、
纯度高
、
合成步骤短
、
起始物料常规易得
、
成本低
、
环境友好的
N
‑
乙基
‑2‑
(4
‑
甲酰基苯基
)
乙酰胺具有重要意义
。

技术实现思路

[0007]针对现有技术的问题，本专利技术的目的在于提供一种
N
‑
乙基
‑2‑
(4
‑
甲酰基苯基
)
乙酰胺的制备方法
。
[0008]一种
N
‑
乙基
‑2‑
(4
‑
甲酰基苯基
)
乙酰胺的制备方法，包括如下步骤：
[0009][0010]步骤1，将化合物
VI
与化合物
V
进行酰胺化反应，得到化合物
IV
；其中，
X
选自
Cl、Br、
I、
三氟甲磺酰基或甲磺酰基；
R2选自羟基或
C1‑
C
10
的烷氧基；
[0011]步骤2，将化合物
IV
与化合物
III
发生
Heck
偶联反应，得到化合物
II
；其中，
R1选自
C1‑
C
10
的烷基；
[0012]步骤3，将化合物
II
氧化，即得
N
‑
乙基
‑2‑
(4
‑
甲酰基苯基
)
乙酰胺
。
[0013]优选的，步骤1中，所述
R2选自羟基，所述酰胺化反应的条件包括：
[0014]所述化合物
VI
与化合物
V
的用量摩尔比为
1:(1
～
2)
；
[0015]和
/
或，所述酰胺化反应在缩合剂的作用下进行，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺
、
二异丙基碳二亚胺
、1
‑
(3
‑
二甲胺基丙基
)
‑3‑
乙基碳二亚胺或
N,N,N
′
,N
′‑
四甲基
‑
O
‑
(7
‑
氮杂苯并三唑
‑1‑
基
)
六氟磷酸脲中的至少一种；
[0016]和
/
或，所述酰胺化反应在缩合剂的作用下进行，所述化合物
VI
与缩合剂的用量摩尔比为
1:(1.2
～
2)
；
[0017]和
/
或，所述酰胺化反应在碱的作用下进行，所述碱选自三乙胺
、N,N
‑
二异丙基乙胺或吡啶中的至少一种；
[0018]和
/
或，所述酰胺化反应在碱的作用下进行，所述化合物
VI
与碱的用量摩尔比为
1:(1.2
～
3)
；
[0019]和
/
或，所述酰胺化反应的溶剂选自二氯甲烷
、
四氢呋喃
、
甲苯
、N,N
‑
二甲基甲酰胺
、
异丙醚
、
甲基叔丁基醚或
1,4
‑
二氧六环中的至少一种；
[0020]和
/
或，所述酰胺化反应的反应温度为
20
～
40℃。
[0021]优选的，步骤1中，所述
R2选自羟基，所述酰胺化反应的条件包括：
[0022]所述化合物
VI
与化合物
V
的用量摩尔比为
1:1.2
；
[0023]所述酰胺化反应在缩合剂的作用下进行，所述缩合剂选自
N,N,N
′
,N
′‑
四甲基
‑
O
‑
(7
‑
氮杂苯并三唑
‑1‑
基
)
六氟磷酸脲；所述化合物
VI
与缩合剂的用量摩尔比为
1:1.5
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种
N
‑
乙基
‑2‑
(4
‑
甲酰基苯基
)
乙酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1，将化合物
VI
与化合物
V
进行酰胺化反应，得到化合物
IV
；其中，
X
选自
Cl、Br、I、
三氟甲磺酰基或甲磺酰基；
R2选自羟基或
C1‑
C
10
的烷氧基；步骤2，将化合物
IV
与化合物
III
发生
Heck
偶联反应，得到化合物
II
；其中，
R1选自
C1‑
C
10
的烷基；步骤3，将化合物
II
氧化，即得
N
‑
乙基
‑2‑
(4
‑
甲酰基苯基
)
乙酰胺
。2.
按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述
R2选自羟基，所述酰胺化反应的条件包括：所述化合物
VI
与化合物
V
的用量摩尔比为
1:(1
～
2)
；和
/
或，所述酰胺化反应在缩合剂的作用下进行，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺
、
二异丙基碳二亚胺
、1
‑
(3
‑
二甲胺基丙基
)
‑3‑
乙基碳二亚胺或
N,N,N
′
,N
′‑
四甲基
‑
O
‑
(7
‑
氮杂苯并三唑
‑1‑
基
)
六氟磷酸脲中的至少一种；和
/
或，所述酰胺化反应在缩合剂的作用下进行，所述化合物
VI
与缩合剂的用量摩尔比为
1:(1.2
～
2)
；和
/
或，所述酰胺化反应在碱的作用下进行，所述碱选自三乙胺
、N,N
‑
二异丙基乙胺或吡啶中的至少一种；和
/
或，所述酰胺化反应在碱的作用下进行，所述化合物
VI
与碱的用量摩尔比为
1:(1.2
～
3)
；和
/
或，所述酰胺化反应的溶剂选自二氯甲烷
、
四氢呋喃
、
甲苯
、N,N
‑
二甲基甲酰胺
、
异丙醚
、
甲基叔丁基醚或
1,4
‑
二氧六环中的至少一种；和
/
或，所述酰胺化反应的反应温度为
20
～
40℃。3.
按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述
R2选自羟基，所述酰胺化反应的条件包括：所述化合物
VI
与化合物
V
的用量摩尔比为
1:1.2
；所述酰胺化反应在缩合剂的作用下进行，所述缩合剂选自
N,N,N
′
,N
′‑
四甲基
‑
O
‑
(7
‑
氮杂苯并三唑
‑1‑
基
)
六氟磷酸脲；所述化合物
VI
与缩合剂的用量摩尔比为
1:1.5
；所述酰胺化反应在碱的作用下进行，所述碱选自
N,N
‑
二异丙基乙胺；所述化合物
VI
与碱的用量摩尔比为
1:3
；所述酰胺化反应的溶剂选自四氢呋喃
。4.
按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述
R2选自羟基，所述酰胺化反应的条件包括：所述化合物
VI
与化合物
V
的用量摩尔比为
1:(1.5
～
4)
；和
/
或，所述酰胺化反应在氯代剂的作用下进行，所述氯代剂选自氯化亚砜
、
五氯化磷或草酰氯中的至少一种；和
/
或，所述酰胺化反应在氯代剂的作用下进行，所述化合物
VI
与氯代剂的用量摩尔比
为
1:(1.2
～
3)
；和
/
或，所述酰胺化反应的溶剂选自二氯甲烷
、
四氢呋喃
、
甲苯
、N,N
‑
二甲基甲酰胺
、
异丙醚
、
甲基叔丁基醚或
1,4
‑
二氧六环中的至少一种；和
/
或，所述酰胺化反应的反应温度为
45
～
90℃。5.
按照权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述
R2选自羟基，所述酰胺化反应的条件包括：所述化合物
VI
与化合物
V
的用量摩尔比为
1:2.58
；所述酰胺化反应在氯代剂的作用下进行，所述氯代剂选自氯化亚砜；所述化合物
VI
与氯代剂的用量摩尔比为
1:1.22
；所述酰胺化反应的溶剂选自甲苯和
N,N
‑
二甲基甲酰胺的混合溶剂；所述酰胺化反应的反应温度为
50℃。6.
按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述
R2选自
C1‑
C
10
的烷氧基，所述酰胺化反应的条件包括：所述化合物
VI
与化合物
V
的用量摩尔比为
1:(2
～
5)
；和
/
或，所述化合物
V
加入反应体系的形式为乙胺盐酸盐
、
乙胺四氢呋喃溶液
、
乙胺水溶液或乙胺甲醇溶液；和
/
或，所述酰胺化反应在碱的作用下进行，所述碱选自三乙胺

【专利技术属性】
技术研发人员：付清泉，吴夏，斯涛，朱茵，袁书清，
申请(专利权)人：四川伊诺达博医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：