吡拉西坦有关物质E的合成方法技术

本发明专利技术公开了吡拉西坦有关物质E的合成方法，包括：S1.以4

【技术实现步骤摘要】
吡拉西坦有关物质E的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体是吡拉西坦有关物质E的合成方法。

技术介绍

[0002]吡拉西坦有关物质E是在吡拉西坦及注射液质量研究中发现的一个新型的杂质，经分析，其来源可能是在吡拉西坦及注射液的放置过程中的一个降解产物。本研究以4
‑
氨基丁酸为起始原料，设计并合成了吡拉西坦有关物质E，对今后吡拉西坦及注射液的质量研究工作具有重要的参考价值。
[0003]在EP8.0有关物质项下，共收载了4种有关物质:2
‑
吡咯烷酮(有关物质A)、2
‑
氧代
‑1‑
吡咯烷基乙酸甲酯(有关物质B)、2
‑
氧代
‑1‑
吡咯烷基乙酸乙酯(有关物质C)、2
‑
氧代
‑1‑
吡咯烷基乙酸(有关物质D)。在ChP2015有关物质项下，仅规定了总杂质的含量限值，而没有控制单独工艺杂质和降解杂质。我们在吡拉西坦的有关物质的研究过程中，发现除了上述EP8.0述及的4个已知杂质外，还有其他杂质会影响产品的质量。
[0004]为此，本专利技术提供了吡拉西坦有关物质E的合成方法，通过4
‑
氨基丁酸为起始原料，以解决上述问题。

技术实现思路

[0005]针对现有技术的不足，本专利技术提供了吡拉西坦有关物质E的合成方法，解决了上述问题。
[0006]为实现以上目的，本专利技术通过以下技术方案予以实现：吡拉西坦有关物质E的合成方法，包括以下步骤：
[0007]S1.以4
‑
氨基丁酸为起始原料，加入无水乙醇及甲苯，加热至110℃回流，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入无水乙醚150mL，冰箱中冷冻过夜，过滤，制备4
‑
氨基丁酸乙酯对甲基苯磺酸盐，；
[0008]S2.以S1中制备的4
‑
氨基丁酸乙酯对甲基苯磺酸盐与对甲苯磺酰氯为起始材料，加入饱和碳酸钠溶液30mL，加入对甲苯磺酰氯，室温条件下反应，薄层层析(TLC)监测，待反应完毕，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，制备磺胺中间体4
‑
对甲苯磺酰胺基丁酸乙酯；
[0009]S3.以S2中制备的磺胺中间体4
‑
对甲苯磺酰胺基丁酸乙酯与氯乙酰胺为原料，加入重蒸四氢呋喃20mL，冰浴条件下，向反应液中加入氢化钠，加入氯乙酰胺，撤去冰浴，室温反应，TLC监测，待反应完毕，减压蒸除溶剂，制备中间体4
‑
[N
‑
对甲苯磺酰基
‑
N
‑
(氨甲酰甲基)]氨基丁酸乙酯；
[0010]S4.将S3中制备的中间体4
‑
[N
‑
对甲苯磺酰基
‑
N
‑
(氨甲酰甲基)]氨基丁酸乙酯进行水解，并将其与氯甲酸
‑
9芴甲酯反应，加入乙醇15mL，加入氢氧化钠溶液14mL，室温条件下反应，TLC监测，待反应完毕，减压蒸除乙醇，生成中间体4
‑
[N
‑
(9
‑
芴甲氧基羰基)
‑
N
‑
(氨甲酰甲基)]氨基丁酸；
[0011]S5.将S4中制备的中间体4
‑
[N
‑
(9
‑
芴甲氧基羰基)
‑
N
‑
(氨甲酰甲基)]，加入乙腈5mL，二氯甲烷5mL使其溶解，加入哌啶5mL，室温反应，TLC监测，待反应完毕，减压蒸除溶剂，以得到有关物质E。
[0012]优选的，在S1中，酯化反应的材料为TsOHCH3CH2OH作为酯化反应材料，反应条件为加热，冰浴环境下冷却回流20h。
[0013]优选的，S2的反应条件为碱性环境，反应温度与室温相同，反应液萃取次数为3次，有机相洗涤1次。
[0014]优选的，S3中的反应温度与室内温度相同，反应液加入氢化钠30min后再加入氯乙酰胺，并撤去冰浴。
[0015]优选的，S4中的反应温度与室内温度相同，蒸除乙醇后，加入蒸馏水，并用乙酸乙酯洗涤2次，调节溶液PH值，得到4
‑
[N
‑
对甲苯磺酰基
‑
N
‑
(氨甲酰甲基)]氨基丁酸,在4
‑
[N
‑
对甲苯磺酰基
‑
N
‑
(氨甲酰甲基)]氨基丁酸，加入甲醇10mL，并加入镁条，室温条件下反应，TLC监测，待反应完毕，减压蒸除溶剂，加入蒸馏水调节PH值，水相用乙酸乙酯洗涤两次，调节PH值。
[0016]优选的，反应液中加入乙腈5mL，二氯甲烷5mL，哌啶5mL，室温反应，TLC监测，待反应完毕，减压蒸除溶剂，向残余物中加入乙醚12mL，超声5min，倾出上清液，向残余物中加入乙酸乙酯12mL，超声5min，过滤。
[0017]有益效果
[0018]本专利技术提供了吡拉西坦有关物质E的合成方法。与现有技术相比具备以下有益效果：
[0019](1)、该吡拉西坦有关物质E的合成方法，通过4
‑
氨基丁酸为起始原料，单独控制工艺杂质和降解杂质，在每一步工艺中对特定杂质进行去除，以期加强对吡拉西坦的质量控制。
附图说明
[0020]图1是本专利技术的反应方程式。
具体实施方式
[0021]下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0022]实施例一：
[0023]请参阅图1，吡拉西坦有关物质E的合成方法，包括以下步骤：
[0024]称取4
‑
氨基丁酸为起始原料(5.2g，50mmol)，对甲苯磺酸(10.0g，58mmol)，加入无水乙醇5mL及甲苯50mL，加热至110℃回流20h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入无水乙醚150mL，冰箱中冷冻过夜，过滤，得白色固体14.7g，得到4
‑
氨基丁酸乙酯对甲基苯磺酸盐，产率97％；
[0025]实施例二：
[0026]请参阅图1，称取4
‑
氨基丁酸乙酯对甲基苯磺酸盐(5g，16.5mmol)，加入饱和碳酸钠溶液30mL使其溶解，加入对甲苯磺酰氯(2.83g，14.85mmol)，室温条件下反应，薄层层析(TLC)监测，待反应完毕，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗1次，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得白色固体4.4g，得到4
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对甲苯磺酰胺基丁酸乙酯，产率9本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.吡拉西坦有关物质E的合成方法，包括以下步骤：S1.以4
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氨基丁酸为起始原料，经酯化反应，制备4
‑
氨基丁酸乙酯对甲基苯磺酸盐；S2.以S1中制备的4
‑
氨基丁酸乙酯对甲基苯磺酸盐与对甲苯磺酰氯为起始材料，制备磺胺中间体4
‑
对甲苯磺酰胺基丁酸乙酯；S3.以S2中制备的磺胺中间体4
‑
对甲苯磺酰胺基丁酸乙酯与氯乙酰胺为原料，制备中间体4
‑
[N
‑
对甲苯磺酰基
‑
N
‑
(氨甲酰甲基)]氨基丁酸乙酯；S4.将S3中制备的中间体4
‑
[N
‑
对甲苯磺酰基
‑
N
‑
(氨甲酰甲基)]氨基丁酸乙酯进行水解，并将其与氯甲酸
‑
9芴甲酯反应，生成中间体4
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：田丰收，徐正伟，靳玉明，
申请(专利权)人：山东玉满坤生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：