【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及替硝唑氘代物的合成方法。
技术介绍
1、替硝唑(tinidazole)系甲硝唑(metronidazole)的衍生物，化学名为1-(2-乙磺酰乙基)-2-甲基-5-硝基-1h-咪唑，是一种高效的抗阿米巴和抗厌氧菌的药物，一般在临床上用于治疗厌氧菌感染和原虫感染，同时它还可以杀灭幽门螺杆菌。与传统的抗厌氧菌药物甲硝唑相比，替硝唑具有药效高、副作用低等优点。有关替硝唑的制备方法，目前文献报道的大多数合成路线为：以羟基乙硫醚和2-甲基-5-硝基咪唑作为原料，溶于甲基异丁基酮用路易斯酸催化缩合反应得到缩合物1-(乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，再在酸性条件下，用30％的双氧水氧化得到最终产物。此工艺的反应主要存在所需药品较多、操作现场污染大、工艺复杂、生产周期长、产品质量差等缺点。
2、安全的食品供应可支持国家的经济、贸易和旅游，促进粮食和营养保障并支持可持续发展。针对肉质品中药物残留量的检测方法已有众多报道，其中，液质联用技术将超高效液相色谱和质谱的优点有效结合起来，具有专属性高、灵敏度高，适用于复杂基质中痕量组分分析优势，已成为当下兽药残留检测的主要手段。据《sn/t 1626-2019出口肉及肉制品中甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、洛硝哒唑、二甲硝咪唑、塞克硝唑残留量测定方法液相色谱-质谱/质谱法法》标准检测方法中，对肉制品中替硝唑含量的检测是采用外标法，而稳定同位素内标法检测可以降低基质干扰的影响(基质指的是样品中除分析物以外的组分，由于基质常常对分析物的分析过程有显著的干扰，并影响分析结果的准确性，这些影
3、在稳定同位素内标试剂的合成过程中，为确保其同位素丰度(>98％)不被稀释且高纯度，需要合理设计稳定同位素标记产品的合成路线，考虑各个反应过程的温和可行性。反应过程中同位素原料2-羟乙基乙基硫醚氘代物市场暂无销售，需要自主合成，在设计合成路线的同时需要考虑实验成本和最优路线。目前，大部分文献采用乙硫醇和2-溴乙醇反应得到2-羟乙基乙基硫醚，但是稳定同位素标记的乙硫醇氘代物市场价格高且市场供给量少，因此，需要更优的合成原料来合成得到所需目标产品。
技术实现思路
1、本专利技术的主要目的在于提供一种同位素丰度>98％的稳定同位素标记的替硝唑氘代物的合成方法。
2、为了实现上述目的，本专利技术提供一种替硝唑氘代物的合成方法，所述的替硝唑氘代物如式i所示，
3、
4、其中，r1～r5中的一个或多个为氘，其余为氢，
5、包括步骤：中间体b由间氯过氧苯甲酸氧化制备所述的替硝唑氘代物，其中，
6、所述的氧化在低温和碱性条件下进行，
7、所述的中间体b如式ii所示：
8、
9、在本专利技术的一些实施例中，所述的碱性条件为，将所述的中间体b和间氯过氧苯酸加入碱性溶液中进行所述的氧化。
10、在本专利技术的一些实施例中，所述的碱性溶液为氢氧化钠、甲醇钠中一种或多种的水溶液。
11、在本专利技术的一些实施例中，碱溶液的摩尔浓度为0.40m-1.0m。
12、在本专利技术的一些实施例中，所述的中间体b：间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1：(2.0-2.5)。
13、在本专利技术的一些实施例中，还包括步骤：中间体a与2-甲基-5-硝基咪唑在低温下进行光延反应制备中间体b，反应式如下：
14、
15、在本专利技术的一些实施例中，所述的光延反应包括步骤：
16、在第一反应容器中将中间体a、2-甲基-5-硝基咪唑和三苯基膦溶于四氢呋喃中，
17、向第一反应容器中滴加溶于四氢呋喃的偶氮二甲酸二异丙酯。
18、在本专利技术的一些实施例中，中间体a：三苯基膦：偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为1:(1.0-2.0)：(1.0-2.0)。
19、在本专利技术的一些实施例中，所述的低温为0-5℃。
20、在本专利技术的一些实施例中，还包括步骤：2-溴乙烷氘代物与2-巯基乙醇进行亲核取代制备中间体a，反应式如下：
21、
22、在本专利技术的一些实施例中，所述的亲核取代包括步骤：
23、在第二反应容器中将：
24、a).2-巯基乙醇，和
25、b).碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种或多种，和
26、c).碘化钾或碘化亚铜中的一种或两种，
27、于氮气保护下溶于丙酮或四氢呋喃，
28、向第二反应容器中加入2-溴乙烷氘代物。
29、在本专利技术的一些实施例中，2-硫基乙醇：氘代溴乙烷的摩尔比为1:(1.5-2.2)。
30、在本专利技术的一些实施例中，所述的替硝唑氘代物为：
31、
32、采用本专利技术的合成方法可以避免反应过程中氘的脱落、同位素稀释的问题，获得同位素丰度>98％的稳定同位素标记的替硝唑氘代物，并具有较高的产率。所制备的替硝唑氘代物可作为定量检测替硝唑的同位素内标试剂，用于诸如同位素内标法检测肉制品中替硝唑的残留量，并且具有从基质中回收效率高、绿色安全的优点。
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1.替硝唑氘代物的合成方法，所述的替硝唑氘代物如式I所示，
2.如权利要求1所述的替硝唑氘代物的合成方法，其特征在于所述的碱性条件为，将所述的中间体B和间氯过氧苯酸加入碱性溶液中进行所述的氧化。
3.如权利要求2所述的替硝唑氘代物的合成方法，其特征在于所述的碱性溶液为氢氧化钠、甲醇钠中一种或多种的水溶液。
4.如权利要求3所述的替硝唑氘代物的合成方法，其特征在于碱溶液的摩尔浓度为0.40M-1.0M。
5.如权利要求1所述的替硝唑氘代物的合成方法，其特征在于所述的中间体B：间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1：(2.0-2.5)。
6.如权利要求1所述的替硝唑氘代物的合成方法，其特征在于还包括步骤：中间体A与2-甲基-5-硝基咪唑在低温下进行光延反应制备中间体B，反应式如下：
7.如权利要求6所述的替硝唑氘代物的合成方法，其特征在于所述的光延反应包括步骤：
8.如权利要求6所述的替硝唑氘代物的合成方法，其特征在于中间体A：三苯基膦：偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为1:(1.0-2.0)：(1.0-2.0)。p>
9.如权利要求1或6所述的替硝唑氘代物的合成方法，其特征在于所述的低温为0-5℃。
10.如权利要求6所述的替硝唑氘代物的合成方法，其特征在于还包括步骤：2-溴乙烷氘代物与2-巯基乙醇进行亲核取代制备中间体A，反应式如下：
11.如权利要求10所述的替硝唑氘代物的合成方法，其特征在于所述的亲核取代包括步骤：
12.如权利要求10所述的替硝唑氘代物的合成方法，其特征在于2-硫基乙醇：氘代溴乙烷的摩尔比为1:(1.5-2.2)。
13.如权利要求1所述的替硝唑氘代物的合成方法，其特征在于所述的替硝唑氘代物为：
...【技术特征摘要】
1.替硝唑氘代物的合成方法，所述的替硝唑氘代物如式i所示，
2.如权利要求1所述的替硝唑氘代物的合成方法，其特征在于所述的碱性条件为，将所述的中间体b和间氯过氧苯酸加入碱性溶液中进行所述的氧化。
3.如权利要求2所述的替硝唑氘代物的合成方法，其特征在于所述的碱性溶液为氢氧化钠、甲醇钠中一种或多种的水溶液。
4.如权利要求3所述的替硝唑氘代物的合成方法，其特征在于碱溶液的摩尔浓度为0.40m-1.0m。
5.如权利要求1所述的替硝唑氘代物的合成方法，其特征在于所述的中间体b：间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1：(2.0-2.5)。
6.如权利要求1所述的替硝唑氘代物的合成方法，其特征在于还包括步骤：中间体a与2-甲基-5-硝基咪唑在低温下进行光延反应制备中间体b，反应式如下：
7.如权利要求6所述的替硝唑氘代物...
【专利技术属性】
技术研发人员：梅姝，郭会，陈武炼，
申请(专利权)人：上海安谱实验科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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