【技术实现步骤摘要】
氘代醋酸甲地孕酮的合成方法及其应用
[0001]本专利技术属于稳定性同位素标记化合物生产领域;更具体地,本专利技术涉及一种氘代醋酸甲地孕酮的合成方法及其应用
。
技术介绍
[0002]醋酸甲地孕酮是一种合成孕酮类药物,是孕酮的代表性衍生物之一
。
它被广泛用于妇科和避孕领域,可用于治疗月经不调
、
子宫内膜异位症
、
子宫肌瘤
、
乳腺癌等疾病,并可用于口服避孕药和紧急避孕药
。
[0003]氘标记的醋酸甲地孕酮对于未标记的醋酸甲地孕酮在医学研究领域,特别是在药理学
、
药代动力学和生物合成途径的研究中有着极其重要的意义
。
但是,目前在醋酸甲地孕酮同位素标记这一方面的研究和报道相对较少,尤其是氘代醋酸甲地孕酮,还未见任何专利和文献有过报道
。
[0004]中国专利申请
CN106866767A
和
CN107501375A
虽然分别报道了一种醋酸甲地孕酮的制备方法,但是这两种制备方法无法引入同位素氘,无法获得氘标记的醋酸甲地孕酮
。
[0005]因此,本领域迫切需要提供一种步骤简单
、
反应条件温和
、
成本低
、
适于大规模生产的氘标记的醋酸甲地孕酮合成方法
。
技术实现思路
[0006]本专利技术的目的是提供一种氘代
(
氘标记
)r/>的醋酸甲地孕酮的合成方法
。
所述方法所得目标化合物纯度和稳定同位素丰度均能达到
98
%以上,满足作为定量检测醋酸甲地孕酮的标准试剂的要求,以及在医学研究领域的应用要求;同时步骤简单
、
反应条件温和
、
成本低,适于精细化工生产
。
[0007]本专利技术为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种氘标记的醋酸甲地孕酮的合成方法,所述合成方法以
17
α
‑
羟基孕酮
‑
17
‑
醋酸酯Ⅰ为原料经脱氢反应得到二烯化合物Ⅱ;以二烯化合物Ⅱ为原料经环氧反应得到环氧化合物Ⅲ;以环氧化合物Ⅲ为原料经溴代反应得到溴代化合物Ⅳ;以溴代化合物Ⅳ为原料
、
氘代甲基硼酸作为氘源,经过
Suzuki
偶联反应制得氘代醋酸甲地孕酮
(
化合物
Ⅴ
)。
所得目标化合物纯度和稳定同位素丰度均能达到
98
%以上
。
[0008]为解决上述技术问题,本专利技术采用的技术方案是:一种氘标记醋酸甲地孕酮的合成方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
[0009]步骤一
、
以
17
α
‑
羟基孕酮
‑
17
‑
醋酸酯Ⅰ为原料,在四氯苯醌
、
乙酸的氧化作用下脱氢得到二烯化合物Ⅱ;
[0010][0011]步骤二
、
以步骤一所述二烯化合物Ⅱ为原料,在间氯过氧苯甲酸的作用下经环氧反应得到环氧化合物Ⅲ;
[0012][0013]步骤三
、
以步骤二所述环氧化合物Ⅲ为原料,在氢溴酸的作用下经溴代反应得到溴代化合物Ⅳ;
[0014][0015]步骤四
、
以步骤三所述溴代化合物Ⅳ为原料,与氘代甲基硼酸在钯的催化下经
Suzuki
偶联反应得到氘代醋酸甲地孕酮
Ⅴ
;
[0016][0017]在一种或多种优选的实施方式中,步骤一所述脱氢反应包括:将
17
α
‑
羟基孕酮
‑
17
‑
醋酸酯Ⅰ、
四氯苯醌
、
乙酸置于容器
(
如反应瓶
)
中,开启搅拌,加热至
140
±
10℃(
优选地
140
±
5℃
或
140
±
3℃
或
140
±
2℃)
反应6~
8h。
[0018]在一种或多种优选的实施方式中,所述脱氢反应结束后,还包括分离纯化产物的步骤;更优选地,所述分离纯化产物的步骤包括:静置冷却,通过减压旋蒸法和氢氧化钠溶液中和法除溶剂
(
减压旋蒸除去大部分溶剂,剩余部分用氢氧化钠溶液中和
)
,过滤得到滤饼,洗涤滤饼除去杂质
(
优选地用乙酸乙酯洗涤滤饼除去杂质
)
,干燥后得到二烯化合物Ⅱ。
[0019]在一种或多种优选的实施方式中,所述
17
α
‑
羟基孕酮
‑
17
‑
醋酸酯Ⅰ、
四氯苯醌和乙酸的摩尔比为1:
(1
~
1.5)
:
(45
~
60)
,更优选地为1:
(1.05
~
1.2)
:
(50
~
55)。
[0020]在一种或多种优选的实施方式中,所述脱氢反应采用的溶剂为甲苯
。
[0021]在一种或多种优选的实施方式中,步骤二所述环氧反应包括:将二烯化合物Ⅱ、
间氯过氧苯甲酸
(mCPBA)
置于容器
(
如反应瓶
)
中,开启搅拌,于
25
~
30℃
下反应
24
±
6h
,优选地
24
±
4h
或
24
±
2h
或
24
±
1h。
[0022]在一种或多种优选的实施方式中,所述环氧反应结束后,还包括分离纯化产物的步骤;更优选地,所述分离纯化产物的步骤包括:滤除固体,将滤液分别使用硫代硫酸钠溶液和碳酸氢钠溶液萃取,干燥后
(
优选地以无水硫酸钠干燥
)
减压旋蒸除去溶剂,使用甲醇重结晶,得到白色固体环氧化物Ⅲ。
[0023]在一种或多种优选的实施方式中,所述环氧反应采用的溶剂为三氯甲烷;所述二烯化合物Ⅱ和间氯过氧苯甲酸
(mCPBA)
的摩尔比为1:
(1
~
5)
,更优选地为1:
(2
~
3)
,例如为1:
2.5。
[0024]在一种或多种优选的实施方式中,所述环氧反应采用的溶剂为三氯甲烷或二氯甲烷
。
[0025]在一种或多种优选的实施方式中,步骤三所述溴代本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.
一种氘代醋酸甲地孕酮的合成方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:步骤一
、
以
17
α
‑
羟基孕酮
‑
17
‑
醋酸酯Ⅰ为原料,在四氯苯醌
、
乙酸的氧化作用下脱氢得到二烯化合物Ⅱ;步骤二
、
以步骤一所述二烯化合物Ⅱ为原料,在间氯过氧苯甲酸的作用下经环氧反应得到环氧化合物Ⅲ;步骤三
、
以步骤二所述环氧化合物Ⅲ为原料,在氢溴酸的作用下经溴代反应得到溴代化合物Ⅳ;步骤四
、
以步骤三所述溴代化合物Ⅳ为原料,与氘代甲基硼酸在钯的催化下经
Suzuki
偶联反应得到氘代醋酸甲地孕酮
Ⅴ
;
2.
根据权利要求1所述的一种氘代醋酸甲地孕酮的合成方法,其特征在于,步骤一中,所述脱氢反应包括:将
17
α
‑
羟基孕酮
‑
17
‑
醋酸酯Ⅰ、
四氯苯醌
、
乙酸置于反应容器中,开启搅拌,加热至
140
±
10℃
反应6~
8h
;优选地,反应结束后,还包括分离纯化产物的步骤;更优选地,所述分离纯化产物的步
骤包括:静置冷却,通过减压旋蒸法和氢氧化钠溶液中和法除溶剂,过滤得到滤饼,洗涤滤饼除去杂质,干燥后得到二烯化合物Ⅱ。3.
根据权利要求1或2所述的一种氘代醋酸甲地孕酮的合成方法,其特征在于,所述
17
α
‑
羟基孕酮
‑
17
‑
醋酸酯Ⅰ、
四氯苯醌和乙酸的摩尔比为1:
(1
~
1.5)
:
(45
~
60)
,优选地为1:
(1.05
~
1.2)
:
(50
~
55)
;优选地,所述脱氢反应采用的溶剂为甲苯
。4.
根据权利要求1所述的一种氘代醋酸甲地孕酮的合成方法,其特征在于,步骤二中,所述环氧反应包括:将二烯化合物Ⅱ、
间氯过氧苯甲酸置于反应容器中,开启搅拌,于
25
~
30℃
下反应
24
±
6h
;优选地,反应结束后,还包括分离纯化产物的步骤;更优选地,所述分离纯化产物的步骤包括:滤除固体,将滤液分别使用硫代硫酸钠溶液和碳酸氢钠溶液萃取,干燥后减压旋蒸除去溶剂,使用甲醇重结晶,得到白色固体环氧化物Ⅲ。5.
根据权利要求1或4所述的一种氘代醋酸甲地孕酮的合成方法,其特征在于,所述二烯化合物Ⅱ和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:
...
【专利技术属性】
技术研发人员:涂涛,王丽敏,郭会,陈武炼,
申请(专利权)人:上海安谱实验科技股份有限公司,
类型:发明
国别省市:
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