稳定同位素标记的氟苯尼考及氟苯尼考胺的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种稳定同位素标记的氟苯尼考及氟苯尼考胺的合成方法，以氟苯尼考为原料，水解得到氟苯尼考胺，碱性条件下氢氘交换得到稳定同位素标记的氟苯尼考胺，进一步酰化得到稳定同位素标记的氟苯尼考

【技术实现步骤摘要】
稳定同位素标记的氟苯尼考及氟苯尼考胺的合成方法


[0001]本专利技术涉及稳定同位素标记的氟苯尼考及氟苯尼考胺的合成方法
。
用本专利技术方法制得的氟苯尼考及氟苯尼考胺其纯度及标记同位素丰度均在
98
％以上，满足其作为分析内标物的使用要求
。

技术介绍

[0002]氟苯尼考，也称氟甲砜霉素，是一种化学合成的动物专用酰胺醇类广谱抗生素，对革兰氏阴性菌
、
阳性菌及支原体有很强活性，具有很强的抗菌能力，因其价格低廉
、
疗效好被广泛用于动物的疾病防治
。
但其仍然具有一定的胚胎毒性，大量使用也会对人体造成巨大伤害
。《
食品安全国家标准食品中
41
种兽药最大残留限量
》(GB 31650.1
‑
2022)
规定了动物性食品中氟苯尼考与氟苯尼考胺之和的最大残留限量为
10
μ
g/kg。
[0003]《
食品安全国家标准动物性食品中酰胺醇类药物及其代谢物残留量的测定液相色谱－串联质谱法
》(GB 31658.20
‑
2022)
中规定了动物性食品中酰胺醇类药物及其代谢物残留量的测定液相色谱－串联质谱法，并引用氯霉素
‑
d5、
甲砜霉素
‑
d3、
氟苯尼考
‑
d3、
氟苯尼考胺
‑
d3作为内标进行定量<br/>。
[0004]最常见的稳定同位素标记法包括同位素交换法，即使氟苯尼考与重水混合放置，使重水中的氘原子与氟苯尼考中的氢原子发生交换，达到同位素标记的目的
。
但是这种方法的缺点是产品标记同位素丰度低，一般难以超过
80
％
。
[0005]中国专利技术专利申请
CN107827688
公开了一种同位素标记氟苯尼考的制造方法，它以对溴苯甲醛与同位素标记的二甲基亚砜为原料，合成得到同位素标记的对甲基巯基苯甲醛，进一步氧化得同位素标记的对甲砜基苯甲醛，下一步与二苯甲胺缩合成亚胺，然后在
(R)
‑
2,2'
‑
二苯基
‑
3,3'
‑
(4
‑
联菲酚
)
，硼酸三苯酯作用下与重氮乙酸乙酯构建环乙亚胺结构片段，最后经过酯基还原，羟基氟代，二氯乙酸条件下环乙亚胺开环成同位素标记氟苯尼考
。
实验步骤需经历七步反应，步骤繁琐，总收率偏低
。
[0006]从前述现有技术可知，氟苯尼考的稳定同位素标记是很困难的，距离商业化仍有距离，亟需对合成方法进一步优化和提升
。
因此，本领域仍需开发一种成本低
、
步骤简单
、
效果好的稳定同位素标记的氟苯尼考的合成方法，要求目标化合物纯度及标记同位素丰度均在
98
％以上，满足其作为分析内标物的使用要求
。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种成本低
、
步骤简单
、
效果好的稳定同位素标记的氟苯尼考及氟苯尼考胺的合成方法，且目标化合物纯度及同位素丰度均在
98
％以上，满足其作为分析内标物的使用要求
。
[0008]因此，本专利技术的一个方面涉及一种稳定同位素标记的氟苯尼考胺的合成方法，包括：
[0009]使氟苯尼考胺
、
碱和重水进行氢氘交换反应，制得氟苯尼考胺
‑
d3；其中，所述氢氘
交换反应温度为
50
～
70℃
，反应时间为
22
～
26h。
[0010]本专利技术的另一方面涉及一种稳定同位素标记的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，包括：
[0011]取氟苯尼考胺
‑
d3，于溶剂中溶解，再与三乙胺
、
二氯乙酸甲酯混合，经酰化反应制得氟苯尼考
‑
d3；其中，所述酰化反应温度为
30
～
50℃
，反应时间为
22
～
26h。
附图说明
[0012]图1是表示根据本专利技术的实施例1中氟苯尼考胺
‑
d3的核磁共振氢谱图
。
[0013]图2是表示根据本专利技术的实施例1中氟苯尼考胺
‑
d3的
HPLC
谱图
。
[0014]图3是表示根据本专利技术的实施例1中氟苯尼考胺
‑
d3的
LC
‑
MS
谱图
。
[0015]图4是表示根据本专利技术的实施例1中氟苯尼考
‑
d3的核磁共振氢谱图
。
[0016]图5是表示根据本专利技术的实施例1中氟苯尼考
‑
d3的
HPLC
谱图
。
[0017]图6是表示根据本专利技术的实施例1中氟苯尼考
‑
d3的
LC
‑
MS
谱图
。
具体实施方式
[0018]为使本领域技术人员了解本专利技术的特点及效果，以下就说明书及权利要求书中提及的术语及用于进行一般性说明和定义
。
除非另有指明，否则本文所使用的技术及科学上的字词，均为本领域技术人员对于本专利技术所了解的通常意义，当有冲突情形时，应以本说明书的定义为准
。
[0019]在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征，如数值
、
数量
、
含量与浓度仅是为了简洁及方便
。
据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值
(
包括整数与分数
)。
[0020]本专利技术提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合
。
本申请说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，只要这些特征的组合不存在矛盾，所有可能的组合都应当认为是本说明书记载的范围
。
说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同
、
均等或相似目的的替代性特征取代
。
因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子
。
[0021]为使本专利技术的目的
、
技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术的具体实施例及相应的附图对本专利技术的技术方案进行清楚的描述
。
显然，所描述的实施例仅是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例
。
基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种稳定同位素标记的氟苯尼考胺的合成方法，其特征在于，包括步骤：使氟苯尼考胺
、
碱和重水，进行氢氘交换反应，制得氟苯尼考胺
‑
d3；其中，所述氢氘交换反应温度为
50
～
70℃
，反应时间为
22
～
26h。2.
一种稳定同位素标记的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，包括步骤：取氟苯尼考胺
‑
d3，于溶剂中溶解，再与三乙胺
、
二氯乙酸甲酯混合，经酰化反应制得氟苯尼考
‑
d3；其中，所述酰化反应温度为
30
～
50℃
，反应时间为
22
～
26h。3.
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氟苯尼考胺
、
碱
、
重水的摩尔比为1：
0.3
～
0.7
：
200
～
400。4.
根据权利要求1或3所...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪榕，郭会，陈武炼，
申请(专利权)人：上海安谱实验科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：