一种氘标记莱克多巴胺的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种氘标记莱克多巴胺的合成方法，该合成方法包括以下步骤：以氘水为稳定同位素氘的来源，经过氢氘交换反应制得氘标记4‑

【技术实现步骤摘要】
一种氘标记莱克多巴胺的合成方法


[0001]本专利技术涉及稳定性同位素标记化合物生产领域，具体地说是涉及一种氘标记莱克多巴胺的合成方法
。

技术介绍

[0002]莱克多巴胺
(Ractopamine)
是一种
β
肾上腺激动剂，用以助长猪
、
牛
、
鸡生出瘦肉，减少体脂肪，是瘦肉精中最常见的一种
。
长期从肉制品中摄取残留的莱克多巴胺会对人体的健康构成潜在风险，其临床表现较多为四肢肌肉颤震
、
头晕
、
恶心，甚至会引发心血管疾病，影响生殖系统等等
。
基于此，我国早在
2002
年就已经禁止莱克多巴胺在动物养殖中的使用，在
2011
年又由工信部
、
农业部
、
商务部等六部委发布联合公告要求即日起在我国境内禁止生产和销售莱克多巴胺
。
[0003]目前针对莱克多巴胺的检测方法，已有高效液相色谱
、
液相色谱
‑
质谱法等多种方法
。
由于莱克多巴胺等兽药残留分析过程中存在样品基质复杂
、
待测物质浓度低和干扰物质多等问题，人们进一步开发出了以氘标记的莱克多巴胺为内标的质谱法
。
该方法检测限低且不受其他物质干扰，大大提升了检测的准确度和稳定性，对于我国食品行业的监管加测及安全保障具有重大意义
。
[0004]目前关于氘标记的莱克多巴胺的合成方法已有文献报道，但其合成过程中具有诸多问题
。
例如，多采用昂贵的氘代试剂
、
路线冗长
、
反应条件苛刻，从而导致成本过高
。
专利文献
CN113061094A
中公开了一种盐酸莱克多巴胺
‑
D6
的制备方法，实现了以氘水为氘源，通过覆盆子酮和奥克巴胺的还原得到氘标记的莱克多巴胺
。
其中，奥克巴胺的合成复杂，成本过高，所以该方法无法实现大规模生产，不具备实际应用前景
。
[0005]因此，本领域迫切需要提供一种步骤简单
、
反应条件温和
、
成本低
、
适于大规模生产的氘标记的莱克多巴胺合成方法
。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种氘标记莱克多巴胺的合成方法
。
所得目标化合物纯度和稳定同位素丰度均能达到
98
％以上，满足作为定量检测莱克多巴胺化合物的标准试剂的要求；同时步骤简单
、
反应条件温和
、
成本低，从而适于大规模生产
。
[0007]本专利技术为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种氘标记的莱克多巴胺的合成方法，所述合成方法以氘水为稳定同位素氘的来源，经过氢氘交换反应制得氘标记4‑
乙酰氧基苯乙烯
(
化合物
III)
，再经过环氧化反应
、
和4‑
(3
‑
氨基丁基
)
苯酚
(
化合物
II)
的开环反应
、
最后脱乙酰基制得目标化合物氘标记莱克多巴胺
(
化合物
V)。
所得目标化合物纯度和稳定同位素丰度均能达到
98
％以上
。
[0008]所述合成方法的合成工艺路线图如下：
[0009][0010]所述合成方法包括如下步骤：
[0011](1)
在第一有机溶剂中，加入苄胺和覆盆子酮，再加入还原剂，所述覆盆子酮在第一有机溶剂中经过还原胺化反应得到化合物
I
；其中，所述第一有机溶剂为卤代烷烃类或酯类或醇类；所述还原剂为硼氢化钠
、
氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；
[0012](2)
在第二有机溶剂中，加入化合物
I
，再加入第一催化剂，在氢气氛围下，所述化合物
I
经过脱苄基反应得到化合物
II
；其中，所述第二有机溶剂为卤代烷烃类或酯类或醇类；所述第一催化剂为
Pd/C、Pd(OH)2、2,3
‑
二氯
‑
5,6
‑
二氰基苯醌
(DDQ)
或三氟乙酸
(TFA)
；
[0013](3)
在第三有机溶剂中，加入4‑
乙酰氧基苯乙烯，然后再加入第二催化剂，在氮气的保护下加入氘水，所述4‑
乙酰氧基苯乙烯与氘水经过氢氘交换反应得到化合物
III
，其中，所述第三有机溶剂为卤代烷烃类或醚类；所述第二催化剂为
RuCl3、[Rh(COD)Cl]2、Ru(PPh3)3H(Cl)CO
或
RhCl3；
[0014](4)
在第四有机溶剂中，加入所述化合物
III
，制成第一溶液，然后再称取间氯过氧苯甲酸溶于第四有机溶剂，制成第二溶液，将所述第二溶液加入所述第一溶液中，所述化合物
III
经过环氧化反应得到化合物
IV
；其中，所述第四有机溶剂为卤代烷烃类或醚类；
[0015](5)
在第五有机溶剂中，加入所述化合物
II
，然后再加入所述化合物
IV
，所述化合物
II
和所述化合物
IV
经过环氧开环反应
、
盐酸酸化之后得到目标化合物莱克多巴胺
‑
D3(
化合物
V)
；其中，所述第五有机溶剂为羧酸类或醇类
。
[0016]本专利技术提供的一种氘标记莱克多巴胺的合成方法，其优点在于：
[0017](1)
在步骤
S1、S2
中使用苄胺为胺源先经过还原胺化再脱苄基的路线得到化合物
II
，反应条件温和且便于扩大化生产，避免使用如雷尼镍等危险性还原剂或者
Leuckart
‑
Wallach
反应中的高温条件
。
[0018](2)
在步骤
S3
中，选用廉价的氘水作为唯一的氘源，成本低
。
避免使用其他昂贵的氘代试剂，例如
NaBD4、LiAlD4、NaOD
等
。
[0019](3)
在步骤
S5
中采用环氧开环的方式得到莱克多巴胺，这种方式不同于此前的合成路线，便于在化合
II
和化合物
IV
的合成过程中引入氘源，为更多不同位点被氘标记的莱克多巴胺的合成提供了可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种氘标记莱克多巴胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)
在第一有机溶剂中，加入苄胺和覆盆子酮，再加入还原剂，所述覆盆子酮在第一有机溶剂中经过还原胺化反应得到化合物
I
；其中，所述第一有机溶剂为卤代烷烃类或酯类或醇类；所述还原剂为硼氢化钠
、
氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；
(2)
在第二有机溶剂中，加入化合物
I
，再加入第一催化剂，在氢气氛围下，所述化合物
I
经过脱苄基反应得到化合物
II
；其中，所述第二有机溶剂为卤代烷烃类或酯类或醇类；所述第一催化剂为
Pd/C、Pd(OH)2、2,3
‑
二氯
‑
5,6
‑
二氰基苯醌
(DDQ)
或三氟乙酸
(TFA)
；
(3)
在第三有机溶剂中，加入4‑
乙酰氧基苯乙烯，然后再加入第二催化剂，在氮气的保护下加入氘水，所述4‑
乙酰氧基苯乙烯与氘水经过氢氘交换反应得到化合物
III
；其中，所述第三有机溶剂为卤代烷烃类或醚类；所述第二催化剂为
RuCl3、[Rh(COD)Cl]2、Ru(PPh3)3H(Cl)CO
或
RhCl3；
(4)
在第四有机溶剂中，加入所述化合物
III
，制成第一溶液，然后再称取间氯过氧苯甲酸溶于第四有机溶剂，制成第二溶液，将所述第二溶液加入所述第一溶液中，所述化合物
III
经过环氧化反应得到化合物
IV
；其中，所述第四有机溶剂为卤代烷烃类或醚类；
(5)
在第五有机溶剂中，加入所述化合物
II
，然后再加入所述化合物
IV
，所述化合物
II
和所述化合物
IV
经过环氧开环反应
、
盐酸酸化之后得到莱克多巴胺
‑
D3
；所述第五有机溶剂为羧酸类或醇类；
2.
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤
(1)
中，覆盆子酮，苄胺和所述还原剂的摩尔比为1：
(0.8
‑
1.5)
：
(2
‑
3)
；覆盆子酮与第一有机溶剂的质量比为1：
(10
‑
100)。3.
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤
(2)
中，化合物
I
和第一催化剂的摩尔比为1：
(0.05
‑
0.2)
；化合物
I
与第二有机溶剂的质量比为1：
(10
‑
100)。4.
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤
(3)
...

【专利技术属性】
技术研发人员：涂涛，郑庆舒，沈凌云，王利敏，郭会，陈武炼，
申请(专利权)人：上海安谱实验科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：