二苯基乙烯化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及二苯基乙烯化合物和包含二苯基乙烯化合物的组合物。本发明专利技术还涉及通过将一种或多种二苯基乙烯化合物给予有此需要的患者来预防或治疗各种疾病或病症的方法。具体地讲，本发明专利技术涉及通过将一种或多种二苯基乙烯化合物给予有此需要的患者来预防或治疗癌症或炎性病症的方法。本发明专利技术还涉及制造的物品和包含一种或多种二苯基乙烯化合物的试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请是2004年3月5日提交的美国非临时申请10/794,931的部分继续申请，该非临时申请要求提交于2003年3月5日的美国临时申请60/452,460的权益，它们的全部内容通过引用而结合到本文中。1.专利
本专利技术涉及二苯基乙烯化合物和包含二苯基乙烯化合物的组合物。本专利技术还涉及通过向有此需要的患者给予一种或多种二苯基乙烯化合物来预防或治疗各种疾病和病症的方法。具体地讲，本专利技术涉及通过向有此需要地患者给予一种或多种二苯基乙烯化合物来预防或治疗癌症或炎性病症的方法。本专利技术还涉及某些其中的苯基被杂环基取代的化合物。2.专利技术背景2.1微管真核细胞的细胞骨架由微丝、微管和中间丝的广泛网络组成。微管在有丝分裂中具有重要的作用。α-、β-和γ-微管蛋白亚单位为负责形成微管的真核细胞骨架蛋白质。微管为由α、β-微管蛋白杂二聚体组成并沿微管轴端对端连接的中空圆柱体。γ-微管蛋白包含于微管组织中。一经形成，微管就处于平衡状态，微管蛋白杂二聚体持续地加到微管的一端并在相对的端脱除。该平衡使得微管的长度可以控制，且这种控制为微管在细胞中执行它们的许多功能所必需。在细胞分裂过程中，微管负责传送子染色体组到每个独立的子代细胞中。具体地讲，在前期细胞核中的DNA被复制且两组遗传物质组织成独立的子代染色体组。在前期将结束时，微管从分裂中的亲代细胞的任一端中心体生长并长成两个相同的染色体组。这种生长的微管束形成被称作有丝分裂纺锤体的结构。在前中期微管将自身联接到染色体上，一经进入后期微管变得不稳定并缩短，将子染色体分离到位于分裂中的细胞对立端的它们各自的子代细胞中。因此，微管密切地参与细胞分裂过程。2.2癌症和肿瘤性疾病目前癌症治疗包括手术、化学治疗和/或放射治疗，以根除患者的肿瘤细胞(参见例如Stockdale，1998，″Principles of Cancer PatientManagement″，inScientific AmericanMedicine，vol.3，Rubenstein和Federman编，第12章第IV节))。所有这些方法对患者都有显著的缺点。例如，手术会由于患者的健康而变得不适宜或者是患者无法接受的。此外，手术可能无法完全根除肿瘤组织。放射治疗仅当受到辐射的肿瘤组织表现出比正常组织更高的辐射敏感性时才有效，而且放射治疗经常引起严重的副作用。(出处同前)至于化学治疗，有许多化学治疗剂用于治疗肿瘤性疾病。化学治疗剂的具体实例包括作用于微管蛋白(例如抑制微管蛋白的聚合或稳定性或微管蛋白的稳定性)或微管的药物，例如秋水仙碱(一种从秋水仙中提取的生物碱)、长春花生物碱(例如长春花新碱、长春花碱和脱水长春花碱(vinorlbine))和紫杉烷类(例如紫杉醇(泰素？和多西他赛(泰索帝？)。秋水仙碱通过在单一高亲和力结合部位(称作秋水仙碱部位)上结合到微管蛋白杂二聚体来发挥它的细胞毒性效应。这种结合引发二聚体结构的改变并阻碍二聚体组装为微管。秋水仙碱结合部位显示出对不同分子结构的亲和力，包括但不限于鬼臼毒素、五加前胡素、查耳酮、诺可唑和TN-16。快速分裂中的细胞(例如癌细胞)暴露于秋水仙碱导致有丝分裂纺锤体消失，并将细胞阻断于细胞周期的M阶段并最终杀死细胞。长春花生物碱结合到β-微管蛋白上的部位(称作长春花生物碱结合部位)导致微管蛋白二聚体不稳定。中毒的二聚体随后可被加到微管聚合物中并阻止微管的进一步生长。紫杉烷类直接结合到完整的微管的微管蛋白亚单位，使微管稳定并抑制解聚作用或稳定性。当分裂中的细胞进入后期，稳定化的微管阻止了收缩并无法将各组子染色体拉到它们相应子代细胞中。因此，细胞分裂无法发生且各个细胞被阻断于细胞周期的M阶段并最终出现调亡的结果。尽管可以使用多种化学治疗剂，但是传统的化学治疗具有许多缺点(参见例如Stockdale，1998，″Principles Of Cancer Patient Management″inScientific American Medicine，vol.3，Rubenstein和Federman编，第12章第10节))。几乎所有的化学治疗剂都具有毒性，且化学治疗剂可导致显著的而且往往危险的副作用，包括严重的恶心、骨髓抑制、免疫抑制等。此外，许多肿瘤细胞对化学治疗剂具有抵抗力或产生抵抗力而耐受多种药物。因此，本领域需要用于治疗癌症或肿瘤性疾病且具有最低限度的副作用或没有任何副作用的新型化合物、组合物和方法。此外，需要提供特异性增强且毒性降低的癌细胞特异性治疗的癌症治疗。2.3炎性疾病炎症在宿主防御和免疫介导疾病的进展中起着基础作用。炎症反应通过复杂的事件级联(包括化学介质(例如细胞因子和前列腺素)和炎性细胞(例如白细胞))来响应损伤(例如创伤、局部缺血和外来颗粒)和感染(例如细菌或病毒感染)而被发起。炎症反应的特征是血流量增加、毛细血管通透性提高和吞噬细胞的流入。这些事件导致在损伤或感染的部位形成肿胀、充血、温感(改变的发热方式)和脓液。细胞因子和前列腺素控制炎症反应，并通过有序和自我限制的级联被释放到血液或受感染的组织中。细胞因子和前列腺素的这种释放增加了到损伤或感染区域的血流量并可导致充血和温感。一些这样的化学物质导致液体渗入到组织中引起肿胀。这种保护性过程可刺激神经并引起疼痛。当这些变化在相关区域内发生有限的时间，对身体有好处。炎症反应中体液和细胞免疫元素之间的微妙平衡的相互作用实现了有害剂的消除和受损组织修复的启动。当这种微妙平衡的相互作用中断时，炎症反应可对正常组织产生相当大的伤害并可比引发该反应的原始损伤更为有害。在这些不受控制的炎症反应情形中，需要临床介入来预防组织受损和器官功能紊乱。例如类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩氏病、哮喘、变态反应或炎性肠病的疾病的特征是慢性炎症。当前炎性疾病的治疗包括对症性药物治疗和免疫抑制剂，以控制症状。例如各种非甾体抗炎药(NSAID)如阿司匹林、布洛芬、非诺洛芬、萘普生、托美丁、舒林酸、甲氯芬那酸钠、吡罗昔康、氟比洛芬、双氯芬酸、丙嗪、萘丁美酮、依托度酸和酮洛芬具有镇痛和消炎效果。然而，认为NSAID无法改变疾病的进展。(Tierney等(编著)，Current Medical Diagnosis&Treatment，第37版，Appleton&Lange(1998)，第793页)。此外，NSAID经常导致胃肠副作用，影响下部肠道导致穿孔或重症炎性肠病，产生肾脏毒性和延长出血时间。皮质类固醇是另一类通常用于控制炎症症状的药物。皮质类固醇和NSAID一样不会改变疾病的自然进展，因此当停用药物时，活动性疾病的临床症状通常再次出现。长期皮质类固醇疗法所导致的不良反应的严重问题(例如骨质疏松症、感染风险提高、食欲增进、高血压、浮肿、消化性溃疡、精神病)大大限制了它的长期使用。低剂量的免疫抑制剂(例如细胞毒剂)也通常用于治疗炎性疾病。例如甲胺蝶呤(一种叶酸拮抗剂)经常用于治疗银屑病、类风湿性关节炎和其它炎性疾病。甲胺蝶呤象其它细胞毒剂一样经常导致口腔炎、红斑、slopecia、恶心、呕吐、腹泻并损害主要器官(例如肾和肝)。免疫抑制剂的长期使用通常使患者对感染缺乏抵抗力。人们不断寻找炎性疾病本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：＊＊＊其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地为－Ｈ、－ＣＮ、卤素、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ↓［９］、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－低级烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－低级烷基、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↓［９］）↓［２］、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基；每个Ｒ↓［ａ］、Ｒ↓［ｂ］、Ｒ↓［ｃ］和Ｒ↓［ｄ］独立地为－Ｈ、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、－ＮＯ↓［２］、－ＯＨ、－ＯＰＯ（ＯＨ）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↓［９］）↓［２］、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ↓［１０］、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ↓［１０］－Ｎ（Ｒ↓［１０］）↓［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［１０］）↓［２］、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ↓［１０］、－ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］－Ｒ↓［１０］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－Ｒ↓［１０］、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ↓［１０］、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［１０］）↓［２］、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ↓［２］－Ｒ↓［１０］、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ↓［１０］－Ｎ（Ｒ↓［１０］）↓［２］、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ↓［１０］）（Ｎ（Ｒ↓［９］）↓［２］）或－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ↓［１０］－ＮＨ↓［２］；Ｒ↓［３］为－Ｈ、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、－ＮＯ↓［２］、－ＯＨ、－ＯＰＯ（ＯＨ）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↓［９］）↓［２］、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ↓［１０］、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ↓［１０］－Ｎ（Ｒ↓［１０］）↓［２］、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ↓［１０］－ＮＨ↓［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［１０］）↓［２］、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ↓［１０］、－ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］－Ｒ↓［１０］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－Ｒ↓［１０］、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－Ｒ↓［１０］、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－ＮＨ↓［２］、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－Ｎ（Ｒ↓［１０］）↓［２］、－ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、－ＳＯ↓［２］－Ｎ（Ｒ↓［１０］）↓［２］、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｒ↓［１０］、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ↓［１０］、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［１０］）↓［２］、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ↓［２］－Ｒ↓［１０］、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ↓［１０］－Ｎ（Ｒ↓［１０］）↓［２］、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ↓［１０...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治W穆勒，法里博兹佩文迪，菱H张，迈克尔J罗巴杰，罗杰陈，汉华曼，亚历山大L卢切尔曼，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]